Transkriptionell vermittelter DNA-Schaden

Es scheint einige solide Beweise dafür zu geben, dass die Transkription die Mutation fördert, da der nicht transkribierte Strang in der Lage ist, Sekundärstrukturen zu bilden, die Basen einer chemischen Mutagenese aussetzen.

Hier ist eine kürzlich erschienene Arbeit über transkriptionsassoziierte Mutagenese:

Kim H. et al. (2010) Transkriptions-assoziierte Mutagenese erhöht die Vielfalt der Proteinsequenzen effektiver als die zufällige Mutagenese in Escherichia coli. PLoS One 5(5):e10567. doi: 10.1371/journal.pone.0010567.

Aus der Zusammenfassung:

Während der Transkription wird aus dem nicht transkribierten DNA-Strang einzelsträngige DNA (ssDNA), die Sekundärstrukturen bilden kann. Ungepaarte Basen in der ssDNA sind weniger vor Mutagenen geschützt und unterliegen daher mehr Mutationen als gepaarte Basen. Diese Mutationen werden Transkriptions-assoziierte Mutationen genannt. Die transkriptionsassoziierte Mutagenese ist unter Stress verstärkt und hängt von der DNA-Sequenz ab. Daher könnte die Selektion proteinkodierende Sequenzen im Hinblick auf die transkriptionsassoziierte Mutabilität pro Transkriptionsereignis unter Stress signifikant beeinflussen, um das Überleben von Escherichia coli zu verbessern.

Die Autoren zitieren in ihrer Einleitung eine Reihe von Artikeln, die das Phänomen dokumentieren, denen Sie nachgehen könnten. Nur für den Fall, dass der Fokus auf ein bakterielles System Sie abschreckt, die Kim et al. Artikel wurde wiederum zitiert in:

Wrightet al. (2011) Die Rolle der Transkription und Genotoxine, die der p53-Mutagenese in vivo zugrunde liegen. CARCINOGENESE 32:1559-1567

Zusammenfassung in voller Länge:

Die Transkription treibt das Supercoiling an, das einzelsträngige (ss) DNA-Sekundärstrukturen mit Schleifen bildet und stabilisiert, die G- und C-Basen freilegen, die intrinsisch veränderlich und anfällig für nicht-enzymatische hydrolytische Reaktionen sind. Da viele Studien an Prokaryoten direkte Korrelationen zwischen der Häufigkeit von Transkription und Mutation gezeigt haben, führten wir in silico Analysen mit dem Computerprogramm mfg durch, das die Transkription simuliert und die Position bekannter veränderlicher Basen in Schleifen hochstabiler Sekundärstrukturen vorhersagt. Mfg-Analysen des p53-Tumorsuppressorgens sagten die Position von mutierbaren Basen und Mutationshäufigkeiten voraus, die mit dem Ausmaß korrelierten, in dem diese mutierbaren Basen in sekundären Strukturen exponiert waren. In-vitro-Analysen haben nun bestätigt, dass sich die 12 am stärksten mutierbaren Basen in p53 tatsächlich in vorhergesagten ssDNA-Schleifen dieser Strukturen befinden. Daten zeigen, dass Genotoxine zwei unabhängige Wirkungen auf die Mutagenese und das Auftreten von Krebs haben: Erstens aktivieren sie die p53-Transkription, was die Anzahl exponierter mutierbarer Basen erhöht und auch die Mutationshäufigkeit erhöht. Zweitens erhöhen Genotoxine die Häufigkeit von G-zu-T-Transversionen, was zu einer Abnahme von G-zu-A- und C-Mutationen führt. Diese präzise kompensatorische Verschiebung im „Schicksal“ von G-Mutationen hat keinen Einfluss auf die Mutationshäufigkeit. Darüber hinaus stimmt es mit unserem vorgeschlagenen Mechanismus der Mutagenese überein, bei dem die Häufigkeit der G-Exposition in ssDNA über Transkription die Rate limitierend für die Mutationshäufigkeit in vivo ist. Daten zeigen, dass Genotoxine zwei unabhängige Wirkungen auf die Mutagenese und das Auftreten von Krebs haben: Erstens aktivieren sie die p53-Transkription, was die Anzahl exponierter mutierbarer Basen erhöht und auch die Mutationshäufigkeit erhöht. Zweitens erhöhen Genotoxine die Häufigkeit von G-zu-T-Transversionen, was zu einer Abnahme von G-zu-A- und C-Mutationen führt. Diese präzise kompensatorische Verschiebung im „Schicksal“ von G-Mutationen hat keinen Einfluss auf die Mutationshäufigkeit. Darüber hinaus stimmt es mit unserem vorgeschlagenen Mechanismus der Mutagenese überein, bei dem die Häufigkeit der G-Exposition in ssDNA über Transkription die Rate limitierend für die Mutationshäufigkeit in vivo ist. Daten zeigen, dass Genotoxine zwei unabhängige Wirkungen auf die Mutagenese und das Auftreten von Krebs haben: Erstens aktivieren sie die p53-Transkription, was die Anzahl exponierter mutierbarer Basen erhöht und auch die Mutationshäufigkeit erhöht. Zweitens erhöhen Genotoxine die Häufigkeit von G-zu-T-Transversionen, was zu einer Abnahme von G-zu-A- und C-Mutationen führt. Diese präzise kompensatorische Verschiebung im „Schicksal“ von G-Mutationen hat keinen Einfluss auf die Mutationshäufigkeit. Darüber hinaus stimmt es mit unserem vorgeschlagenen Mechanismus der Mutagenese überein, bei dem die Häufigkeit der G-Exposition in ssDNA über Transkription die Rate limitierend für die Mutationshäufigkeit in vivo ist. Genotoxine erhöhen die Häufigkeit von G-zu-T-Transversionen, was zu einer Abnahme von G-zu-A- und C-Mutationen führt. Diese präzise kompensatorische Verschiebung im „Schicksal“ von G-Mutationen hat keinen Einfluss auf die Mutationshäufigkeit. Darüber hinaus stimmt es mit unserem vorgeschlagenen Mechanismus der Mutagenese überein, bei dem die Häufigkeit der G-Exposition in ssDNA über Transkription die Rate limitierend für die Mutationshäufigkeit in vivo ist. Genotoxine erhöhen die Häufigkeit von G-zu-T-Transversionen, was zu einer Abnahme von G-zu-A- und C-Mutationen führt. Diese präzise kompensatorische Verschiebung im „Schicksal“ von G-Mutationen hat keinen Einfluss auf die Mutationshäufigkeit. Darüber hinaus stimmt es mit unserem vorgeschlagenen Mechanismus der Mutagenese überein, bei dem die Häufigkeit der G-Exposition in ssDNA über Transkription die Rate limitierend für die Mutationshäufigkeit in vivo ist.