In einer kürzlich erschienenen Folge von The Portal setzt sich Eric Weinstein mit seinem Bruder Bret Weinstein zusammen, um Brets Reserve-Capacity-Hypothese zu diskutieren . Es ist eine unglaubliche Geschichte von wissenschaftlichen Entdeckungen und akademischer Ungerechtigkeit.
Eine Vorhersage der Hypothese war, dass Labormäuse, von denen damals bekannt war, dass sie ungewöhnlich lange Telomere für ihre Lebensspanne hatten, keine repräsentative Stichprobe der Wildmauspopulation waren, da die Umgebung, in der die Labormäuse gezüchtet wurden, längere Telomere auswählte. Dies hatte schwerwiegende Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheitsprüfung.
Mein oberflächliches Verständnis als Nicht-Biologe durch das Hören des Podcasts sieht so aus. Bitte weisen Sie auf Missverständnisse hin.
George Williams sagte voraus, dass pleiotrope (Mehrzweck-)Gene, die früh im Leben vorteilhaft, aber später im Leben schädlich sind, in der Natur ausgewählt werden, da Organismen oft sterben oder sich vermehren, lange bevor sich die nachteiligen Auswirkungen manifestieren. Dies ist eine Evolutionstheorie für das Altern, die argumentiert, dass Kompromisse zwischen der Fitness im frühen Leben und im späteren Leben bestehen. Dieser Effekt wurde beobachtet, aber es war kein Gen als Ursache bekannt. Dies war die "fehlende Pleiotropie".
Telomere sind sich wiederholende, nicht codierende DNA-Regionen am Ende jedes Chromosoms, die bei der Zellteilung helfen. Bei jeder Teilung verkürzen sich die Telomere. Telomere sind eine Art Zähler, die eine feste Grenze (die Hayflick-Grenze) für die Anzahl der Teilungen darstellen, die eine Zelle durchlaufen kann. Jede Zelle, die anfing, sich unkontrolliert zu teilen (Krebs), würde schließlich ihre Hayflick-Grenze erreichen und sterben. Altern (Seneszenz) ist die Manifestation von Zellen in einem Organismus, die ihre Hayflick-Grenze erreichen.
Das ist Bret Weinsteins Werk. So wie ich es verstehe, hat Weinstein darauf hingewiesen, dass die fehlende Pleiotropie überhaupt kein Gen ist, sondern Telomere. Weinstein beobachtete, dass es einen Kompromiss gab, der sich in der Telomerlänge widerspiegelte. Lange Telomere ermöglichen es den Zellen, sich viel öfter selbst zu reparieren, was die Auswirkungen des Alterns verlangsamt, aber gleichzeitig den Organismus anfällig für Krebs macht, da Zellen, die sich unkontrolliert zu teilen beginnen, niemals ihre Hayflick-Grenze erreichen werden. Die Länge der Telomere ist das Ergebnis eines Kompromisses zwischen dem Tod an Krebs oder dem Tod im hohen Alter.
Eine kritische Vorhersage der Reservekapazitätshypothese war, dass Mäuse (von denen damals angenommen wurde, dass sie ungewöhnlich lange Telomere für ihre Lebensdauer haben) von Natur aus keine langen Telomere haben. Stattdessen waren es speziell die Mäuse, die vom Jackson (JAX) Laboratory (das einen erheblichen Prozentsatz Nordamerikas mit Mäusen versorgte) kamen, die ungewöhnlich lange Telomere aufwiesen. Da JAX Lab einen wirtschaftlichen Anreiz hatte, so viele Mäuse wie möglich so schnell wie möglich zu züchten, übten sie künstlich selektiven Druck auf die Mäuse aus. Nämlich der Druck, die Mäuse früh in ihrem Leben zu züchten. Späte Nachteile wie Krebsanfälligkeit durch längere Telomere spielten daher keine große Rolle, da die Mäuse lange vor einer möglichen Krebserkrankung gezüchtet wurden. Da Telomere eine nicht codierende Region des Chromosoms sind, kann die Variation sehr schnell erfolgen (keine Notwendigkeit für die traditionellen Zeitskalen der darwinistischen Selektion). Im Laufe der Zeit wurden lange Telomere in der Mäusepopulation dominant, und so kam die Forschung an Mäusen, die vom JAX-Labor gekauft wurden, zu dem Schluss, dass Mäuse sehr lange Telomere hatten.
Die primäre Lücke in meinem Verständnis ist die folgende. Warum wurden längere Telomere ausgewählt? Mir ist unklar, wie die Herabsetzung der Nachteile langer Telomere im späten Leben dazu führen würde, dass lange Telomere in der Bevölkerung dominieren würden. Wenn überhaupt, sollte die Telomerlänge irrelevant werden. Wenn ja, würden wir eine breite Verteilung der Telomerlänge sehen. Das heißt, es sei denn, längere Telomere bieten Organismen früh im Leben Vorteile. Ist das der Fall? Wenn nicht, wie können wir erklären, dass lange Telomere nicht nur üblich, sondern dominant werden?
Ihre Argumente für eine längere Telomerlänge bei Labormäusen sind:
Um ehrlich zu sein, klingt das alles für mich äußerst spekulativ und die unterstützenden Beweise, die sie lieferten, waren nicht ganz überzeugend (obwohl ich weit davon entfernt bin, ein Experte auf diesem Gebiet zu sein). Denken Sie daran, dass es sich nur um eine Hypothese handelt.
Falls Sie keinen Zugriff auf ihren Artikel haben, habe ich den entsprechenden Abschnitt unten zitiert:
Das ungewöhnliche Telomersystem von Labormäusen könnte eine unbeabsichtigte Folge der Zucht in Gefangenschaft sein. Die Pensionierung von Züchtern nach 8 Monaten eliminiert die Selektion auf Spätfolgen. Tumorbildende Mutationen brauchen Zeit, um zu entstehen, Tumore brauchen Zeit, um tödlich zu werden, und die Wahrscheinlichkeit einer Tumorentstehung hängt vermutlich von der Anzahl der Zellen im Körper ab, sodass Tumore bei Tieren mit kleinem Körper wie Mäusen selten sind und nur minimale Schäden verursachen Kosten in den ersten acht Lebensmonaten, auch ohne Telomer-Fail-Safe. Darüber hinaus sollte die Selektion auf eine anhaltend hohe Reproduktionsleistung (früh beginnend und über 8 Monate aufrechterhalten) eine Verringerung der in diesem Fenster auftretenden Alterserscheinungen stark begünstigen. Eine Selektion, die darauf abzielt, Seneszenzeffekte zu eliminieren und die frühe reproduktive Leistung zu erhöhen, kann dazu neigen, Telomere zu verlängern. Aufgrund der untrennbaren Verbindung zwischen Tumorunterdrückung und somatischer Aufrechterhaltung sollte eine Telomerverlängerung das Risiko einer eventuellen Tumorbildung dramatisch erhöhen, aber alle Auswirkungen, die sich nach dem Brutschnitt manifestieren, werden selektiv irrelevant sein. Nach unserem Modell sollte die Selektion auf frühe hohe Reproduktionsraten ohne Selektion auf Langlebigkeit oder Tumorunterdrückung lange Telomere und eine starke Neigung zum eventuellen Auftreten von Tumoren erzeugen. Trotz verminderter Seneszenz erwarten wir, dass diese Mäuse im Vergleich zu wilden Artgenossen eine reduzierte maximale Lebenserwartung haben. In jedem Alter sollten Labormäuse (mit verlängerten Telomeren) eher an Tumoren sterben als Wildmäuse. Diese Mäuse sollten auch ungewöhnlich widerstandsfähig gegenüber somatischen Schäden sein und außer der Tumorbildung nur wenige Anzeichen des Alterns zeigen. Die Verlängerung der Telomere sollte das Risiko einer eventuellen Tumorbildung dramatisch erhöhen, aber alle Auswirkungen, die sich nach dem Brutschnitt manifestieren, werden selektiv irrelevant sein. Nach unserem Modell sollte die Selektion auf frühe hohe Reproduktionsraten ohne Selektion auf Langlebigkeit oder Tumorunterdrückung lange Telomere und eine starke Neigung zum eventuellen Auftreten von Tumoren erzeugen. Trotz verminderter Seneszenz erwarten wir, dass diese Mäuse im Vergleich zu wilden Artgenossen eine reduzierte maximale Lebenserwartung haben. In jedem Alter sollten Labormäuse (mit verlängerten Telomeren) eher an Tumoren sterben als Wildmäuse. Diese Mäuse sollten auch ungewöhnlich widerstandsfähig gegenüber somatischen Schäden sein und außer der Tumorbildung nur wenige Anzeichen des Alterns zeigen. 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Diese Mäuse sollten auch ungewöhnlich widerstandsfähig gegenüber somatischen Schäden sein und außer der Tumorbildung nur wenige Anzeichen des Alterns zeigen. die Selektion auf frühe hohe Reproduktionsraten in Ermangelung einer Selektion auf Langlebigkeit oder Tumorunterdrückung sollte lange Telomere und eine starke Neigung zum eventuellen Auftreten von Tumoren erzeugen. Trotz verminderter Seneszenz erwarten wir, dass diese Mäuse im Vergleich zu wilden Artgenossen eine reduzierte maximale Lebenserwartung haben. In jedem Alter sollten Labormäuse (mit verlängerten Telomeren) eher an Tumoren sterben als Wildmäuse. Diese Mäuse sollten auch ungewöhnlich widerstandsfähig gegenüber somatischen Schäden sein und außer der Tumorbildung nur wenige Anzeichen des Alterns zeigen.
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Die Hypothese, dass ein 8-Monats-Zucht-Cutoff für nicht seneszente, tumoranfällige Mäuse selektieren sollte, erscheint paradox. Man könnte erwarten, dass die Eliminierung der Selektion auf späte Lebenseffekte die Seneszenz beschleunigt, nicht verzögert. Aber bei Labormäusen scheint die Selektion auf hohe, anhaltende Brutraten der dominierende Faktor zu sein. Der Tumor-Fail-Safe wurde effektiv ausgeschaltet, was diese Tiere dazu verurteilt, Tumore zu bilden, aber ein Reproduktionsfenster im frühen Leben belässt, in dem es einen minimalen Alterungsrückgang gibt.
S. McGrew