Kooperativität bei der Genexpression ist ein wichtiges Merkmal vieler regulatorischer Netzwerke. Das häufigste Beispiel, das unter Verwendung der Hill-Funktion beschrieben wird, ist ein Transkriptionsfaktor (TF), der, wenn er an seine regulatorische Zielstelle gebunden ist, die Bindungsrate anderer Transkriptionsfaktoren erhöht (normalerweise durch TF-TF-Dimerisierung).
In der Literatur gibt es zahlreiche Beispiele für auf TF-Dimerisierung basierende Kooperativität. Ich versuche jedoch, Beispiele für positive transkriptionelle Kooperativität zu finden, die andere Mechanismen als die TF-Dimerisierung beinhalten. Im Dimermodell bindet ein ungebundener TF mit einer bestimmten Affinität an seinen verwandten Promotor (der mehrere Enhancer enthält). Mit dem ersten gebundenen TF hat nun ein anderer identischer TF eine erhöhte Affinität für sein Ziel – Bindung an den Enhancer und Bindung (Dimerisierung) an den ersten TF. Das Expressionsprofil ist sigmoidal (nahezu binär) und repräsentiert ein scharfes Ein-/Ausschalten der Aktivität.
Obwohl Peer-Review-Artikel, die alternative Mechanismen experimentell oder theoretisch charakterisieren, bevorzugt werden, interessiere ich mich auch für Benutzerhypothesen und Diskussionen, die eher spekulativ sind. Insbesondere interessiere ich mich für positive Kooperativität, die ohne Rückkopplung von den regulierten Genen auftritt.
Ein möglicher Mechanismus könnte einen DNA-bindenden TF umfassen, der aus einer Transkriptionsaktivatordomäne und einer Chromatin-Umbau- oder DNA-Methylierungsdomäne besteht. Wenn der TF bindet, aktiviert er nicht nur die Transkription, sondern baut lokales Chromatin um. Wenn die Umgestaltung die Affinität zum nächsten TF erhöht, handeln sie kooperativ (und positiv). Vielleicht wurde so etwas ähnliches schon beschrieben.
Positive Kooperativität ohne Feedback von den nachgeschalteten Genen:
Ich denke, Polycomb/Trithorax-Komplexe werden dieses Kriterium gut erfüllen.
Die Polycomb-Gruppe (PcG) unterdrückt Hox und andere differenzierungsbezogene Gene (wie Neurogenin), während die Trithorax (TrxG)-Gruppe ihre Expression fördert. Sie sind nicht wie gewöhnliche Transkriptionsfaktoren, die an Promotoren binden und RNA-Polymerase rekrutieren/ausschließen; sie binden an Regionen, die als Polycomb Response Elements/Trithorax Response Elements bezeichnet werden, und vermitteln die epigenetische Regulation benachbarter Gene durch Histonmodifikationen (hauptsächlich Methylierung).
PcG aus zwei Hauptkomplexen PRC1 (Polycomb Repressive Complex-1) und PRC2. Unterschiedliche Komponenten des Komplexes haben unterschiedliche molekulare Funktionen. Beispielsweise hat SuZ eine Zinkfingerdomäne und kann an DNA/RNA binden, Ezh hat Histon-Methyltransferase-Aktivität usw.
Dies ist eine alte Bewertung, aber immer noch recht informativ.
Interessante Frage. Ich glaube, ich habe zwei Beispiele für Sie, die interessant sein könnten. Die erste ist die Co-Regulierung des Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF) bei der Pigmentierung durch SOX10 und PGC1a/b. Siehe dieses Papier:
Der zweite betrifft die Regulation von braunem Fettgewebe durch PGC1a und IRF4, die in diesen Zellen zu interagieren scheinen. Siehe dieses Papier:
In beiden Fällen interagiert ein Transkriptionsfaktor (SOX10 oder IRF4) mit den Co-Aktivator-PGC1-Proteinen, um die Genexpression zu regulieren. Fehlt der Co-Aktivator, wird die Expression zumindest herunterreguliert. Diese Aktivierungen sind nicht so untypisch oder selten, kommen aber recht häufig vor. Wenn Sie Probleme haben, diese Artikel zu erhalten, lassen Sie es mich wissen.
Chris
boloyao
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