Welche Beziehung besteht zwischen der Induktion der Zelldifferenzierung und dem DNA-Methylierungsstatus?

Das mag nach einer weit gefassten Frage klingen, aber ich arbeite an der Interpretation eines Übersichtsartikels für meinen Epigenetik-Kurs und habe Probleme, zwei scheinbar widersprüchliche Dinge in Einklang zu bringen, die diese Übersicht aussagt.

Ehrlich, M., & Lacey, M. (2013). DNA-Methylierung und -Differenzierung: Silencing, Hochregulierung und Modulation der Genexpression. Epigenomics, 5(5), 553–568. doi:10.2217/epi.13.43

Auf Seite 554,

Constantinides et al. fanden heraus, dass die Behandlung einer embryonalen Fibroblasten-Zelllinie mit 5-Azacytidin (5azaCR), einem Inhibitor der DNA-Methylierung, die Bildung von [Myotuben] induziert [35].

Und

Die Behandlung mit DNA-demethylierenden Mitteln kann nicht nur nicht-myogene Vorläuferzellen in Mt umwandeln, sondern kann auch andere Zelltyp-Umwandlungen in Vorläuferzellen induzieren. Zum Beispiel kann die C2C12-Mb-Zelllinie durch eine Behandlung mit 5azaCR induziert werden, um Gene für wichtige osteogene Transkriptionsfaktoren sowie Adipozytenmarker zu exprimieren [40]. Das Ergebnis der DNA-Demethylierungsbehandlung hängt vom Zelltyp sowie von den Behandlungs- und Wachstumsbedingungen ab [41].

Und

Die Umwandlung einer multipotenten adulten Stammzelle in unterschiedliche Differenzierungsprodukte durch Behandlung mit DNA-demethylierenden Mitteln kann durch die Hypothese erklärt werden, dass eine gewisse genomische Methylierung das Differenzierungspotential von Vorläuferzellen einschränkt [40].

Diese drei Zitate, alle auf derselben Seite, scheinen darauf hinzudeuten, dass die Induktion der Differenzierung zumindest von der Demethylierung abhängig ist. Genauer gesagt schränkt die DNA-Methylierung die mögliche Differenzierungsaktivität ein, der eine Vorläuferzelle unterliegen kann. Allerdings etwas weiter unten,

Die terminale Differenzierung führte überwiegend zu einer Zunahme der DNA-Methylierung und sowohl zu einer Zunahme als auch zu einer Abnahme von H3K27me3, je nach beteiligtem Gen.

Und

[...] die Hypothese, dass die Änderung des DNA-Methylierungsstatus von Pluripotenzgenen in vivo entscheidend für ihre Funktion ist [43]. DNA-Methylierung gilt als stabileres repressives Zeichen als repressionsassoziierte Histonmodifikationen [42]. Die Assoziation von Differenzierung und Verlust der Pluripotenz mit DNA-Methylierung an zuvor nicht methylierten Stellen (de novo-Methylierung) steht im Einklang mit der Unfähigkeit von ESCs, sich zu differenzieren, wenn Dnmt1, das am häufigsten exprimierte DNA-Methyltransferase-Gen, homozygot ausgeschaltet wird [44].

Ich arbeite an einer Präsentation über DNA-Methylierung und Gen-Silencing und möchte die Rolle der DNA-Methylierung bei der Zelldifferenzierung genau darstellen, und dies ist nur ein Teil der gesamten Präsentation, daher füge ich nicht viel hinzu von Daten zu diesem Thema. Ich möchte jedoch, dass alles, was ich präsentiere, in sich konsistent und genau ist. Wie bringe ich diese beiden Phänomene in Einklang? Soweit ich das beurteilen kann, gibt es im dazwischen liegenden Text zwischen diesen Passagen keine Erklärung dafür, wie diese beiden Phänomene ähnlich, aber unterschiedlich sind. Bin ich richtig, wenn ich bestimme, dass dies ein Unterschied zwischen der Induktion der Differenzierung und dem terminalen Methylierungsstatus ist? Wenn ja, wie kommt es, dass ESCs mit Demethylierungsmitteln unterschieden werden können, aber auch ESCs Schwierigkeiten haben, sich zu unterscheiden, wenn Dmnt1, das die Methylierung fördert, wird ausgeknockt?

Antworten (1)

Das ist eine gute Frage. Ich bin nicht so in diese Literatur eingetaucht, wie ich möchte, aber hier ist mein Verständnis des Prozesses:

Methylierung ist eine der Schlüsselmethoden, durch die das Zellschicksal eingeschränkt wird. Die Rezension, die Sie gerade lesen, gibt konkrete Beispiele für Zelllinien, die zumindest teilweise auf Zellen eines völlig anderen Typs beschränkt sind. Die Demethylierung ist also eine Methode zur Entdifferenzierung , die dann eine Differenzierung entlang einer anderen Linie ermöglicht.

Ihre drei Beispiele, die Sie anscheinend als Induktion von Differenzierung interpretieren, sind tatsächlich Beispiele für diesen Effekt – Dedifferenzierung, die dann eine Differenzierung zu einem anderen Schicksal ermöglicht. Constantinides Arbeiten zeigten zum Beispiel die Umwandlung eines Nicht -Myoblasten-Vorläufers in funktionsfähige quergestreifte Muskelzellen. Fibroblasten können nicht nur in Muskelzellen umgewandelt werden, Myoblastenzelllinien können so gestaltet werden, dass sie wie Knochenzellen oder Fettzellen aussehen. Keines dieser Dinge würde passieren, ohne das Zellschicksal umzuprogrammieren, indem die Zelllinien dedifferenziert werden, um unähnliche Differenzierungsprodukte zu bilden.

Dies steht im Einklang mit anderen Erkenntnissen über die Demethylierung in vivo. Ein wichtiges Beispiel ist die globale Demethylierung von Urkeimzellen , wie in dieser Abbildung aus der verlinkten Übersicht gezeigt wird, die den Methylierungszustand der Keimbahn bei Mäusen zusammenfasst. Achten Sie besonders auf die blaue Linie. Der Vorkern des hoch differenzierten Spermiums (zusammen mit seiner hoch methylierten DNA und Histonen) wird einer globalen Demethylierung unterzogen. Zu seinen Produkten gehören die ursprünglichen Keimzellen der sich entwickelnden Maus, dem am stärksten dedifferenzierten Zustand, die dann, falls es sich um ein Männchen handelt, methyliert werden, wenn sie zur Differenzierung vorbereitet werden, und dann differenzieren.

Geben Sie hier die Bildbeschreibung ein

Vielen Dank für Ihre Hilfe. Ich habe tatsächlich ein Diagramm gefunden , das meine Frage beantwortet, aber Ihr Kommentar hat mein Verständnis verstärkt.
Welche Beziehung besteht zwischen der Induktion der Zelldifferenzierung und dem DNA-Methylierungsstatus?
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