In meinem Biochemiekurs haben wir gelernt, dass GPCR-Rezeptoren eine Phosphorylierungskaskade auslösen, deren Endergebnis eine starke Verstärkung des Signals in Form von cAMP ist. Wir haben nie einen bestimmten GPCR einzeln untersucht, aber uns wurde gesagt, dass GPCRs immer mit der Bildung einer großen Menge an cAMP enden, das dann Schlüsselziele phosphoryliert, die das Endergebnis erzielen.
Meine Frage lautet wie folgt: Wenn es zwei GPCRs auf derselben Zellmembran gibt (sagen wir, GPCR-A und GPCR-B, ausgelöst durch die Substrate A bzw. B), woher „weiß“ die Zelle, welcher GPCR die Phosphorylierungskaskade ausgelöst hat, wenn die Endergebnis ist das gleiche (große Menge an cAMP). Könnte Substrat B theoretisch nicht an GPCR-B binden und eine Phosphorylierungskaskade auslösen, die mit der von GPCR-A identisch ist, und so die zelluläre Antwort von GPCR-A auslösen?
Gibt es eine tiefere Spezialisierung/Einzigartigkeit für jeden GPCR-Rezeptortyp, die wir in meinem Kurs nicht behandelt haben? Produziert jeder GPCR eine etwas andere Kaskade, die in etwas ähnlichem, aber nicht genau cAMP endet? Oder gibt es eine Einschränkung, wie z. B. jede Zelle, die auf nur einen GPCR beschränkt ist (ich würde das überraschend finden, wenn dies der Fall ist)?
Erstens wäre es eine zu starke Vereinfachung zu sagen, dass GPCRs nur durch Erhöhungen des zytosolischen cAMP wirken. Dies gilt für Rezeptoren, die an Gs-Proteine gekoppelt sind, aber es gibt andere G-Proteine wie Gi, Go und Gq, die anders wirken [1].
Nun kann eine Zelle Rezeptoren haben, die an viele verschiedene G-Proteine gekoppelt sind. Die glatte Gefäßmuskulatur hat beispielsweise Gs-, Gi- und Gq-gekoppelte Rezeptoren [2]. Außerdem kann eine Zelle verschiedene Rezeptoren haben, die an G-Proteine des gleichen Typs koppeln (z. B. haben Hepatozyten Glucagon- und beta-adrenerge Rezeptoren [3], die beide an Gs koppeln).
In solchen Situationen summieren sich die Wirkungen verschiedener Hormone. Die endgültige Wirkung ist eine Funktion der zytosolischen Gesamtkonzentration von Second Messenger (z. B. cAMP). Somit hängt der Glykogenabbau in einem Hepatozyten von den Gesamtwirkungen von Glucagon und Epinephrin ab [3]. Der Hepatozyt hat keine Möglichkeit zu „wissen“, welches cAMP-Molekül von welchem Hormon gebildet wurde.
Verweise
Tatsächlich gibt es das Phänomen der „raumzeitlichen Signalisierung“. Grundsätzlich ist das cAMP oder andere Signal räumlich begrenzt, sodass es nur bestimmte Proteine aktivieren kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass GPCRs cAMP-Signaldomänen in Nanometergröße erzeugen können. So sehr kann die Zelle sagen, welches cAMP-Molekül als Reaktion auf jedes Hormon gebildet wurde. Es ist äußerst kompliziert und die Forscher beginnen gerade erst, die Bedeutung einer solchen Signalübertragung zu verstehen, aber stellen Sie sich vor, all diese Rezeptoren befinden sich in bestimmten Regionen der Zelle (cholesterinreiche Lipidflöße in der Plasmamembran, Endosomen nach Internalisierung, Zilien) und dass jedes nachgeschaltete Signalmolekül oder Protein nur so weit kommen kann, bevor es herunterreguliert wird. Als solches können Sie sehr unterschiedliche Signalpfade zwischen verschiedenen GPCRs erhalten, sogar in der gleichen Zelle. (Es wird aber viel komplizierter).
Sully Chen
Adisch
Sully Chen