Wie wechselt der Körper zwischen aerober und anaerober Atmung?

Die einfache Antwort auf Ihre Frage ist, dass in Abwesenheit von Sauerstoff die Elektronentransportkette stoppt. (Es kann nicht rückwärts gehen, das würde Sauerstoff erzeugen.) Ihre Annahme, dass es beim letzten Schritt aufhört, ist jedoch falsch, alle Cytochrome werden in ihre reduzierte Form umgewandelt, und es gibt eine Rückkopplung, die das NADH woanders umleitet.

Die Situation ist kompliziert, weil es davon abhängt, über welches Gewebe Sie sprechen und welche Art von Bewegung und was der Treibstoff für die Atmung ist. Betrachten wir jedoch die Skelettmuskulatur zu Beginn eines Nicht-Sprint-Laufs. Nehmen wir an, dass Glykogen als Brennstoffquelle verwendet wird, das in Pyruvat und NADH umgewandelt wird. Das Pyruvat gelangt in den Mitochondrien in den Tricarbonsäure(TCA)-Zyklus und wird dort oxidiert und produziert auch Metaboliten. Das NADH aus der Glykolyse (hergestellt durch Reduktion von NAD+) gelangt in die Mitochondrien und wird oxidiert; es tritt jedoch nicht direkt ein, sondern über einen Shuttle, von denen einer – der Malat-Aspartat-Shuttle, siehe unten – weiter unten ausführlicher betrachtet wird.

Nehmen wir nun an, dass plötzlich ein Sprint erforderlich ist, sodass der Muskel nicht genügend Sauerstoff bekommt, um mit dem bei der Glykolyse produzierten NADH fertig zu werden. Was geschieht? Das Schlüsselereignis ist, dass Pyruvat zu Laktat oxidiert wird. Wieso den? Nicht weil Laktat nützlich ist, sondern weil dies ein anaerobes Mittel ist, um das NADH zurück zu NAD+ zu oxidieren, damit die Glykolyse fortgesetzt und ATP auf Substratebene produziert werden kann.

Warum gelangt das NADH nicht weiter in die Mitochondrien (wo es verschwendet würde, wenn die Elektronentransportkette gestoppt ist)? Weil das Shuttle stoppt – im Fall des Malat-Aspartat-Shuttles stoppt die mitochondriale Malatdehydrogenase die Umwandlung von Malat in Oxalacetat, Malat baut sich auf und daher hört der Malattransporter auf, Malat in die Mitochondrien zu bringen.

Dies kann auf der allgemeinsten Ebene durch die Tatsache verstanden werden, dass, wenn NADH in den Mitochondrien nicht oxidiert werden kann, es sich ansammeln wird, wodurch die Malatdehydrogenase-Reaktion durch einfache Massenwirkung verlangsamt und schließlich gestoppt wird.

Tatsächlich verwendet die Natur im Allgemeinen eine ausgefeiltere Regulierung, die ein schnelleres und vollständigeres Ein- und Ausschalten ermöglicht, insbesondere durch allosterische Regulatoren. Im Fall von Malatdehydrogenase ist die Situation nicht wirklich klar, aber es gibt Berichte, die darauf hindeuten, dass Citrat in einigen Geweben ein allosterischer Aktivator des Enzyms ist ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1131027 / ). Die Konzentration von Citrat fällt, wenn der TCA-Zyklus aufgrund des Mangels an NAD+ stoppt (weil Zwischenprodukte des TCA-Zyklus für andere Zwecke abgezapft werden), so dass die aktivierende Wirkung dieses Zwischenprodukts entfernt würde.

(Es gibt ein anderes Shuttle zur Leistungsreduzierung, das bei Skelettmuskeln wichtiger sein könnte. Dies ist das Glycerin-3-Phosphat-Shuttle. Da dies jedoch die oxidierte Form von FAD direkt in der Mitochondrienmembran erfordert, wird es bei Anoxie eindeutig abgeschaltet.)

Das Nettoergebnis besteht darin, dass das NADH im Cytosol bleibt, um durch Pyruvat in der Lactatdehydrogenase-Reaktion oxidiert zu werden.

Dies kann nur passieren, wenn das Pyruvat im Zytoplasma verbleibt und nicht in die Mitochondrien wandert. Offensichtlich würde das Fehlen von NADH, um es in der Pyruvat-Dehydrogenase-Reaktion zu Acetyl-CoA zu reduzieren, dazu führen, dass sich seine Konzentration in den Mitochondrien aufbaut und der Transport durch die Membran durch einfache Massenwirkung verringert wird. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass der spezifische mitochondriale Pyruvat-Transporter durch Metaboliten reguliert wird, die unter diesen Bedingungen ihre Konzentration ändern. Der Beweis hier ist indirekt, da der Transporter erst 2012 identifiziert und geklont wurde.

Gute Frage. Nun sollte eine perfekte Antwort alle regulatorischen Schritte umfassen, die an diesem Übergang (viel) beteiligt sind, und alle Stellen, an denen eine Änderung der Stoffwechselflüsse auftritt. Aber die Frage kann zumindest im Wesentlichen durch ein sehr einfaches Modell beantwortet werden.

Nehmen Sie an, dass außer der Hemmung der direkten enzymatischen Rückkopplung keine anderen Vorschriften gelten. Dies bedeutet, dass auf das Substrat, auf das ein Enzym einwirkt, das es in ein Produkt umwandelt, die Einwirkung aufhört, wenn die Konzentration des Produkts ansteigt. Nun zum fraglichen Fall. Sauerstoffmangel bedeutet, dass Cytochrom C nicht wirken kann. Daher wird sein Substrat akkumulieren, das das Produkt des vorhergehenden Enzyms ist, das blockiert wird, was zur Akkumulation seines Substrats und so weiter führt. Dieses "durchnässte" System wird weiterhin zu einer Anhäufung von Metaboliten führen, bis sich Pyruvat ansammelt. Nun, diese Pyruvat-Anhäufung macht etwas anderes, weil sie zwei Enzyme hatte, die darauf einwirken konnten. Das andere Enzym, das es in Laktat umwandelt, hat diese Rückkopplungsblockade nicht und kann daher funktionieren. Das Pyruvat wird nun also in Laktat umgewandelt, was NADH erfordert und somit das Fortschreiten der Glykolyse ermöglicht (weil die Bildung von NADH eine unverzichtbare Reaktion in der Glykolyse war), und daher haben Sie die anaerobe Verschiebung. Laktat staut sich nicht, da es einen günstigen Muskel-Blut-Gradient hat und schnell aus der Zelle transportiert wird, und auch weil es sich stark stauen muss, bevor das Enzym, das es bildet, zurückgedrängt wird.

Nun, um die anderen Vorschriften hinzuzufügen. Was alle anderen regulatorischen Faktoren tun, ist, dieses feuchte Feedback zu verstärken. Anstatt dass sich das Produkt zu einer großen Menge anhäuft, bevor das Enzym gehemmt wird, erlauben diese Vorschriften eine kleinere Anhäufung, um die Rückkopplungshemmung zu erzeugen. Im Wesentlichen können Sie die Verschiebung also als einfache Folge der Blockierung der Enzymkette auf einer bestimmten Ebene betrachten.

Ich denke, sowohl @David als auch @SatwikPasani haben nette Antworten gegeben, aber keine davon scheint vollständig zu sein und alle Details zu beinhalten. Daher poste ich eine weitere Antwort, die viele der erforderlichen Details zum Nutzen der Leser und meiner selbst enthält.

Die einfachste Antwort wäre, dass die Zelle durch allosterische Hemmung von Enzymen aus dem Produktaufbau von aerober zu anaerober Atmung wechselt. Die Details lauten schrittweise wie folgt:

• In Abwesenheit von Sauerstoff aktivieren die Mitochondrien einen Faktor, der als Hypoxie-induzierbarer Faktor-1 (HIF-1) ¹ bekannt ist . HIF-1 hilft beim langsamen Herunterfahren der Elektronentransportkette. Dies geschieht, da HIF-1 einen Untereinheitswechsel von Cytochrom-c-Oxidase-Untereinheit 4 Isoform 1 (COX _4-1 ) zu COX _4-2 ² induziert . Außerdem induziert HIF-1 die Aktivierung der Mikro-RNA 210 (mir-210) ³ , die die Expression der Eisen-Schwefel-Cluster-Assemblierungsproteine ​​ISCU1/2 ⁴ blockiert , die für die Funktion des Komplexes I ⁵ , COX ₁₀ ⁶ und Aconitase erforderlich sind und Untereinheit D der Succinatdehydrogenase. Abgesehen davon in erniedrigtem O _{2 -Gehalt}verursacht Stickstoffmonoxid (NO) eine Hemmung der Atmung und sogar den Zelltod ⁷ . Auch die Stickoxid-Synthase ist ein Ziel von HIF-1 ⁸ . Sie können dies anhand dieses Diagramms ⁹ verstehen :

  

• Nun bewirkt das Abschalten der Elektronentransportkette eine Akkumulation von NADH (und FADH ₂ ) in den Mitochondrien. Dieser Aufbau schließt wiederum einen anderen Prozess, der als Malat-Aspartat-Shuttle (MA-Shuttle) bekannt ist, der im Wesentlichen ein Prozess zur indirekten Übertragung von NADH vom Zytosol zum Mitochondrium ist, da die Mitochondrienmembran für NADH ¹⁰ undurchlässig ist . Da nun der Malat-Aspartat-Shuttle nicht mehr funktioniert, verbleibt also NADH im Zytosol. Sehen Sie dies anhand des folgenden Diagramms:

  

• Ein weiterer Punkt ist, dass die Akkumulation von NADH im Mitochondrium den Krebszyklus beendet. Dies liegt daran, dass zwei der wichtigsten Enzyme, Isocitrat-Dehydrogenase und$\alpha$-Ketoglutarat-Dehydrogenase, die beide die Anwesenheit von NAD ⁺ benötigen , um zu funktionieren, werden durch die Anwesenheit von NADH ¹¹ gehemmt . Auch Aconitase und Succinatdehydrogenase werden, wie bereits diskutiert, durch mir-210 gehemmt. Somit tritt eine Hemmung des Krebszyklus auf, was zu einer Akkumulation von Acetyl-CoA führt. Siehe folgendes Diagramm:

  

• Nun hemmt die Akkumulation von sowohl NADH als auch Acetyl-coA die Aktivität der Pyruvatdehydrogenase ¹² , was zur Akkumulation von Brenztraubensäure in den Mitochondrien führt. Dies wird auch aus dem obigen Diagramm deutlich.

• Da Brenztraubensäure nun nicht mehr metabolisiert wird, wird sie daher nicht mehr vom Cytosol zum Mitochondrium transportiert. Der Transport von Brenztraubensäure vom Cytosol (nach der Glykolyse) zum Mitochondrium (für den Krebszyklus) erfordert einen mitochondrialen Pyruvatträger (MPC). Nun wird gezeigt, dass das Vorhandensein von Malat die Aktivität von MPC ¹³ fördert . Aber da der Krebszyklus bereits aufgehört hat, wird kein Malat mehr produziert. Da Malat nicht durch MA-Shuttle metabolisiert wird (siehe zweiter Punkt), wandert es auch zurück in das Zytoplasma (oder wird überhaupt nicht produziert). Somit wird die Aktivität von MPC signifikant reduziert. Abgesehen davon,$\alpha$-Ketosäuren sind dafür bekannt, dass sie die Aktivität von MPC ¹⁴ hemmen . Aufgrund der Anhäufung von$\alpha$-Ketoglutarat (das nicht verstoffwechselt wird durch$\alpha$-Ketoglutarat-Dehydrogenase, siehe dritter Punkt), wird die Aktivität von MPC weiter reduziert. Aufgrund dieser Effekte verbleibt Pyruvat im Zytosol. Siehe folgendes Diagramm zur Verdeutlichung ¹⁵ :

  

• Im letzten Schritt fördern sowohl die Anreicherung von Brenztraubensäure als auch von NADH im Zytosol gemeinsam die anaerobe Atmung, da dabei NADH zu NAD ⁺ umgewandelt wird, was durch die Anwesenheit von NADH möglich ist. Dies ist auch hilfreich, da es nicht nur hilft, die Akkumulation von zytosolischem NADH zu verringern, sondern auch das durch die Glykolyse erzeugte NADH zu metabolisieren. Schließlich kann der vollständige Prozess durch das folgende Diagramm visualisiert werden :

  

PS: Eine Akkumulation von Laktat findet jedoch nicht statt (dh eine Frage wie Was wäre, wenn überschüssiges Laktat die anaerobe Atmung hemmt? wäre nicht sinnvoll), weil Laktat leicht aus dem Zytosol nach außerhalb der Zelle entfernt wird, so dass es zur Leber transportiert wird, wo es wird wieder in Glukose umgewandelt. Dieser Prozess ist als Cori-Zyklus ¹⁶ bekannt . Siehe dieses Diagramm:

Bonus: Eine neuartige Forschung hat ergeben, dass extrazelluläre Azidose (induziert durch die Freisetzung von Milchsäure) eine dramatische Steigerung der Effizienz der ATP-Produktion durch Mitochondrien während Hypoxie (!) verursacht. Unter neutraler Hypoxie (ohne Azidose) werden Mitochondrien fragmentiert und führen zu einer beeinträchtigten ATP-Produktion, was zum Zelltod führt. Aber unter Azidose-Hypoxie werden die Mitochondrien ungewöhnlich verlängert (durch Hemmung der DRP1-vermittelten mitochondrialen Spaltung ¹⁷ und Induktion der mitochondrialen Fusion über den Stress-induzierten mitochondrialen Hyperfusionsweg (SIMH) ¹⁸ ), Cristae werden durch OPA1 ¹⁹ umgebaut , das die ATP-Produktion in der ATP schützt und aufrechterhält Zelle in Hypoxie. Siehe dieses Diagramm:

Da der gesamte Prozess reversibel ist (indem der extrazelluläre pH-Wert neutralisiert wird), kann in Zellen mit hohem Sauerstoffbedarf, wie Neuronen, ein dynamisches Gleichgewicht erreicht werden, durch das die Zelle selbst bei Hypoxie eine hohe ATP-Produktion aufrechterhalten kann.

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