Haben US-Pharmafirmen einen Anreiz, nutzlose Krebsmedikamente zu entwickeln?

Zusammenfassung:

• Dies ist eine Teilantwort: Ich habe FDA-Programme gefunden, die möglicherweise mit der Behauptung gemeint sind, aber ich habe keinen Zugriff auf das Behauptungspapier und kann nicht überprüfen: Ich belle möglicherweise auf dem falschen Baum.

• Die FDA kann nach nur einer klinischen Studie (und unter Verwendung von Surrogat-Endpunkten) eine „vorläufige“ (mein Begriff) Zulassung erteilen, ja.

• Die FDA entscheidet darüber auf der Grundlage der vorläufigen Ergebnisse und unter Berücksichtigung der Schwere der betreffenden Krankheit.
  Aus statistischer Sicht ist dies wichtig, da dadurch die meisten der hypothetischen 100 nutzlosen Medikamente aussortiert und somit die Anzahl der Fehlalarme reduziert werden soll. Wir sprechen von ≈ 20 Indikationen, die pro Jahr für das Breakthrough-Programm zugelassen werden, und eine Rate von ≈ 30 % der bahnbrechenden Anwendungen, die in dieses Programm aufgenommen werden (wir können daraus keine Rückschlüsse auf die hypothetischen neuen Placebo-Medikamente ziehen, da wir dies z. B. erwarten würden, selbst wenn sie in den vorläufigen Daten versehentlich einen signifikant verbesserten Surrogatendpunkt aufweisen , würde dies wahrscheinlich knapp unter diesen magischen 5 % liegen und sehr unwahrscheinlich hochsignifikant sein - und die Größe der erwarteten Wirkung [die für das hypothetische Placebo-Medikament wahrscheinlich gering wäre]).

• Die „vorläufige“ Zulassung wird unter der Bedingung erteilt, dass unmittelbar eine klinische Phase-IV-Studie folgt, und wenn diese 2. klinische Studie keine ausreichenden Beweise für eine verbesserte Wirksamkeit zeigt (oder schädlichere Nebenwirkungen zeigt oder zu langsam ist), wird das Medikament dann abgelehnt und wieder vom Markt genommen.

Die FDA hat eine Reihe von "beschleunigten" Programmen für die Arzneimittelzulassung, die auf den ersten Blick zu der Behauptung zu passen scheinen (ich habe keinen Zugriff auf das vollständige Papier).

• Fast Track und Priority Review scheinen bürokratische Beschleunigungsprogramme zu sein, also nicht das, worum es in der Behauptung geht.

• Durchbruchtherapie (von der die FDA sagt, dass der Name etwas irreführend ist) und beschleunigte Zulassung ermöglichen andererseits eine vorläufige Zulassung auf der Grundlage von weniger/kürzeren klinischen Studien (z. B. auf Surrogat-Endpunkten). So wie ich die Beschreibung verstehe, dürfen die Medikamente bereits auf dem Markt sein, während weitere klinische Daten gesammelt werden (Phase IV-Studie).

• Am Ende haben wir also immer noch die Obergrenze von zwei Studien, die die Klägerin in ihrer Twitter-Serie vorschlägt.
  Für das hypothetische ineffiziente Medikament bedeutet dies für das wirtschaftliche Argument, dass der Hersteller den wirtschaftlichen Durchbruchsumsatz innerhalb der ersten 2 Jahre des Medikaments auf dem Markt erzielen müsste (das scheint der Zeitrahmen für die Einreichung der Phase-IV-Bestätigung bei der FDA zu sein). ). Was natürlich viel schwieriger ist, als diesen Punkt innerhalb der 20 Jahre zu erreichen, in denen ein Patent Exklusivrechte gewährt.

Hier ist ein Beispiel, bei dem die weiteren Studien keine ausreichenden Beweise fanden, um die Zulassung zu verzögern, und das Medikament infolgedessen für diesen Krebs wieder vom Markt genommen wurde:

Die FDA erklärt :

Bevacizumab wurde im Februar 2008 im Rahmen des beschleunigten Zulassungsprogramms der FDA für metastasierenden Brustkrebs zugelassen, das die Zulassung eines Medikaments auf der Grundlage von Daten erlaubt, die nicht vollständig genug sind, um eine vollständige Zulassung zu ermöglichen. Das beschleunigte Zulassungsprogramm bietet Patienten einen früheren Zugang zu vielversprechenden neuen Medikamenten zur Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Erkrankungen, während konfirmatorische klinische Studien durchgeführt werden. Wenn die klinischen Prüfungen die weitere Zulassung des Arzneimittels oder eine bestimmte Arzneimittelindikation nicht rechtfertigen, kann die Behörde die Zulassung widerrufen. In diesem Fall basierte die beschleunigte Zulassung auf vielversprechenden Ergebnissen einer Studie, die darauf hindeuteten, dass das Medikament die Zeitspanne vom Beginn der Behandlung bis zum Wachstum des Tumors oder bis zum Tod des Patienten erheblich verlängern könnte.
Nach der beschleunigten Zulassung von Bevacizumab für Brustkrebs führte der Sponsor des Medikaments, Genentech, zwei weitere klinische Studien durch und reichte die Daten dieser Studien bei der FDA ein. Diese Daten zeigten nur eine geringe Wirkung auf das Tumorwachstum ohne Hinweise darauf, dass die Patienten länger lebten oder eine bessere Lebensqualität im Vergleich zur alleinigen Standard-Chemotherapie hatten – nicht genug, um das Risiko der Einnahme des Medikaments aufzuwiegen.
Das Center for Drug Evaluation and Research der FDA, das für die Zulassung dieses Medikaments verantwortlich ist, kam schließlich zu dem Schluss, dass die Ergebnisse dieser zusätzlichen Studien eine weitere Zulassung nicht rechtfertigen

• In den Twitter-Posts nennt der Kläger einige Medikamente, bei denen er die Zulassung für falsch hält. Ich weiß nicht, ob sie in einem der Schnellzulassungsprogramme waren. Ich habe eine überprüft (Neratinib) – die Kritik des Antragstellers scheint eher in der Interpretation als in der Statistik zu liegen: Er stimmt mit der FDA in der Statistik überein (Verbesserung von 92 auf 94 % invasive krankheitsfreies Überleben über 2 Jahre) und in der hohes Risiko unerwünschter Nebenwirkungen (Durchfall). Die Kosten scheinen 125 k$/Jahr zu sein. Zusammenfassend urteilt der Kläger, dass das Medikament nicht zugelassen werden sollte. Die EMA stimmt dem Kläger zu und hat keine Genehmigung erteilt.
  Für die hier gestellte Frage, ob die bestehenden Studienanforderungen wie beabsichtigt funktionieren, ist Nematinib meines Erachtens das falsche Beispiel: Möglicherweise hat die FDA [Klägerin] die Zulassung „vermasselt“ – aber das scheint an der Interpretation der Studie nicht zu liegen aufgrund der Unsicherheit aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Studiendaten. Antragsteller und EMA beurteilen die Verbesserung als nicht groß genug, um die unerwünschten Nebenwirkungen aufzuwiegen, die FDA urteilt anders: Dies deutet auf Unterschiede bei der Abwägung unerwünschter Nebenwirkungen gegenüber dem krebsfreien Überleben hin, aber nicht auf unzureichende Studiendaten: Sie alle stimmen darin überein, dass die beobachtete Verbesserung im statistischen Sinne signifikant ist, aber sie sind sich uneins darüber, ob die Effektgröße in der Praxis groß genug ist.

• Der Antragsteller scheint Onkologe zu sein, also haben sie zwei unmittelbare Möglichkeiten, damit umzugehen:

  • Das Medikament nicht empfehlen/verschreiben – was sie wahrscheinlich tun, und
  • Allen zu sagen, dass sie denken, dass es nicht verschrieben werden sollte – was sie tun (so haben wir davon gehört).

• Denken Sie daran, dass in größeren (oder mehr) Studien kleinere Unterschiede statistisch signifikant werden, aber die in der Praxis benötigte Effektgröße wird davon natürlich nicht beeinflusst.

• Zumindest in den Tweets wünscht sich der Kläger weitere Prozesse. Aus statistischer Sicht macht es jedoch keinen Unterschied, ob 2 Studien mit jeweils 500 Patienten oder eine Studie mit 1000 Patienten durchgeführt werden, solange alle diese Studien gut konzipiert und durchgeführt werden.

(Der Mechanismus und die Gefahren der Behauptung werden in einem der populärwissenschaftlichen Bücher über Statistik und statistische Irrtümer von Beck-Bornholdt und Dubben (afaik nur auf Deutsch erhältlich), entweder "Der Hund der Eier legt" oder "Der Schein der Weisen" oder "Mit an Wahrscheinlichkeit grenzender Sicherheit" - habe ich hier nicht, daher kann ich weder das genaue Zitat noch die Aufsätze nachschlagen, auf die sie sich beziehen. Jedenfalls sind diese Bücher 2001 - 2005 erschienen, also das allgemeine Problem ist seit langem bekannt und schlägt auch ein Studiendesign zum kontinuierlichen Vergleich medizinischer Behandlungen vor, das die ethische Frage vermeidet, eine Patientengruppe einer ineffizienten Behandlung zu unterziehen.)

Die Bedenken des Klägers sind IMHO insofern berechtigt, als darauf geachtet werden muss, dass die beschriebene Situation nicht eintritt.
Einen Schritt weiter von den theoretischen Vorhersagen, die sie machen, wäre es jedoch, tatsächlich zu testen, ob die FDA Placebo-Anträge aussortiert. Dies ist im Prinzip (wissenschaftlich) nicht schwierig, nur teuer (aber richtige Forschung ist oft teuer): Sie müssten nur eine Reihe von Placebos nehmen und den Zulassungsprozess durchlaufen.
Ein weiterer Hinweis darauf, dass das Aussortieren von unnützen Medikamenten funktioniert , ergibt sich aus der Differenzierung möglicher und in der Literatur beschriebener Medikamente zu zulassungsrelevanten Medikamenten.

Persönliches Statement zum Schluss: Diese Art von Problemen beschränkt sich nicht auf die Pharmaindustrie, die ineffiziente Medikamente entwickelt - es beginnt viel früher: Es gibt eine ganze Reihe von Literatur, die zeigt, dass wissenschaftliche Forschungspraktiken zu einer großen Anzahl falsch positiver Ergebnisse in Veröffentlichungen geführt haben in ( mindestens) im biomedizinischen Bereich.
Als Einstieg siehe z. B. das Nature News Feature Buchen: Cancer: Missing the Mark, Nature 471, 428-432 (2011), doi:10.1038/471428a oder Ioannidis' wegweisende Arbeit: Why Most Published Research Findings Are False, PLoS Med 2 (8): e124, 2005 oder Forstmeier et al, : Detecting and Avoiding Likely Positive Findings – A Practical Guide, Biological Reviews, 92, 4, 1941-1968, 2017

Von besonderem Interesse für diese Fragestellung sind zB: Begley, CG & Ellis, LM Drug development: Raise standards for preclinical cancer research. Nature, 2012, 483, 531-533
Dies ist Amgen, dh die pharmazeutische Industrie, die sich über (mangelnde) Zuverlässigkeit wissenschaftlicher Veröffentlichungen beschwert.

Die Idee, zufällige Substanzen zu testen, bis man zufällig ein statistisch signifikantes Ergebnis erhält, ist in einem vereinfachten theoretischen Modell gültig. In der realen Welt gibt es mehrere praktische Probleme, von diesem Ansatz zu profitieren:

1. Es braucht mehr als eine „einzelne randomisierte Studie“, um die Zulassung zu erhalten. Es gibt drei Phasen klinischer Studien, und jede Phase kann mehr als eine Studie umfassen, insbesondere die letzte.
2. Klinische Studien mit neuen Medikamenten sind sehr, sehr teuer . Sie brauchen ein Krankenhaus, um die Probanden unterzubringen, und Ärzte, die sie überwachen. Selbst bei hohen Medikamentenpreisen werden die Kosten für das Testen von Hunderten von zufälligen Substanzen sehr hoch.
3. Klinische Studien vergleichen den neuen Wirkstoffkandidaten häufig mit der derzeit verwendeten Behandlung und nicht mit keiner Behandlung. Es ist viel unwahrscheinlicher, dass eine zufällige Substanz eine tatsächliche Behandlung übertrifft.
4. Die FDA hat ihre eigenen Statistiker, die das Ergebnis einer zufälligen Suche von einer tatsächlichen Wirkung unterscheiden können. Gleiches gilt für Versicherungsunternehmen, die diese neuen Medikamente bezahlen.
5. Ein Krebspatient (oder seine Familie) legt möglicherweise großen Wert darauf, dass die Chance auf Besserung auch nur geringfügig erhöht wird. Da Millionen von Menschen von Krebs betroffen sind, bedeutet sogar eine Steigerung der Wirksamkeit um 1 % eine Erleichterung für Zehntausende von Patienten.

Massentests von Substanzen finden in einem früheren Stadium der Forschung statt: in den Reagenzgläsern oder in Krebsmäusen. B/c sind sie billig oder zumindest viel billiger als Tests an menschlichen Probanden.