Inwieweit ist die Prionenaggregation für die Alzheimer-Krankheit verantwortlich?

Inwieweit ist die Prionenaggregation für die Alzheimer-Krankheit verantwortlich?

Bis vor kurzem gab es keine „harten Beweise“ dafür, dass ein infektiöses, sich selbst vermehrendes Protein oder Prion ( eiweißhaltiges infektiöses Partikel ) mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, oder überzeugende Beweise dafür, dass ein Prionen-ähnlicher Mechanismus an dieser Krankheit beteiligt ist.

Ich zitiere jedoch aus einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit ( Alzheimer's and Parkinson's disease: The prion concept in relation toassembled A$\beta$, Tau und Alpha-Synuclein ) von einem führenden Forscher auf dem Gebiet der Alzheimer-Krankheit:

Die transzelluläre Vermehrung von Protein-Pathogenen, die an die Verbreitung von Viren erinnert, stellt ein noch nie dagewesenes Krankheitskonzept dar. Es ist jetzt bekannt, dass es sich über CJD [Creutzfeldt-Jakob-Krankheit] hinaus erstreckt, um AD [Alzheimer-Krankheit] und PD [Parkinson-Krankheit] einzuschließen, die die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen sind.

Pruisner , der für seine Arbeit über Prionen („ein neues biologisches Prinzip der Infektion“) den Nobelpreis erhielt , war einer der ersten, der darauf hinwies, dass neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit und die Parkinson-Krankheit, wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), kann auf ein Prion oder auf einen Prionen-ähnlichen Mechanismus zurückzuführen sein. Er weist darauf hin, dass über 80 % dieser Krankheiten sporadisch sind, spät einsetzen und Proteine ​​betreffen, die seit der Geburt vorhanden sind (siehe A Unifying Role for Prions in Neurodegenerative Diseases ).

Es gibt jedoch eine Einschränkung. Die Prionen, die CJD, Scrapie und Kuri verursachen, können von einer Person auf eine andere übertragen werden, und es gibt keine Hinweise darauf, dass die Alzheimer-Krankheit oder die Parkinson-Krankheit auf diese Weise übertragen werden können oder in irgendeiner Weise ansteckend sind.

Was ist Alzheimer?

Die Alzheimer-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung und eine Alterskrankheit, die zu einer schweren Demenz führt, die sich im Laufe der Zeit verschlimmert. 10 % der über 65-Jährigen und 50 % der über 85-Jährigen sind davon betroffen. Es gibt keine bekannte Ursache und keine bekannte Heilung. Es ist die häufigste Ursache für Demenz, noch vor der Parkinson-Krankheit. Die meisten Fälle von AD sind sporadisch, aber ein kleiner Prozentsatz hat einen genetischen Ursprung (familiäre AD).

Die Krankheit wurde erstmals 1906 von Alois Alzheimer beschrieben ( Über bestimmte eigentümliche Alterskrankheiten ) . intrazelluläre) neurofibrilläre Tangles.

In Abb. 1(A) von Goedert (2005) ist ein sehr schönes Bild sowohl von neuritischen Plaques als auch von neurofibrillären Bündeln zu sehen . Für eine großartige Zusammenfassung der Geschichte der AD und Verweise auf die obige Zusammenfassung siehe A Century of Alzheimer's Disease (2006) von Goedert & Spillantini.

Was sind die neuritischen Plaques?

Neuritische Plaques sind extrazelluläre Strukturen, die hauptsächlich aus einem kleinen Peptid von (normalerweise) entweder 40 oder 42 Aminosäuren bestehen, das als Amyloid bekannt ist.$\beta$($\beta$A), wo die '$\beta$' bezieht sich auf ihre Tendenz , Beta - Blätter zu bilden .

Dieses kleine Peptid entsteht durch Proteolyse eines viel größeren Proteins mit unbekannter Funktion , dem Amyloid Precursor Protein (APP). Das APP ist ein Transmembranprotein mit einem einzigen membranüberspannenden Segment, wobei der N-Terminus (28 Aminosäuren) extrazellulär ist. Zwei Proteasen sind für die Generierung verantwortlich$\beta$A :$\beta$- Sekret und$\gamma$- Sekret

Peptidbindungsspaltung durch$\gamma$-Secretase kommt innerhalb der membranüberspannenden Region von APP vor und Komponenten dieses proteolytischen Komplexes (die Preseniline ) sind „Hauptdarsteller“ in der Alzheimer-Geschichte.

Es wird vermutet, dass A$\beta$ist ein „normales“ Gehirnpeptid, das heißt, es entsteht nicht durch „anormale“ Proteolyse, aber seine Funktion ist unbekannt ( Goedert & Spillantini , 2006).

Schließlich ist bekannt, dass Mutationen im APP-Gen familiäre AD verursachen, aber nur eine Minderheit der Fälle ausmachen. ( Goedert & Spillantini , 2006).

Die Struktur der neuritischen Plaques ist also bekannt. Sie bestehen aus einem kleinen Peptid mit unbekannter Funktion, das von einem viel größeren Transmembranprotein mit unbekannter Funktion abgeleitet ist.

Und die neurofibrillären Verwicklungen?

Unter dem Elektronenmikroskop haben neurofibrilläre Knäuel ein bandartiges Aussehen, das als gepaarte helikale Filamente bezeichnet wird . Es ist nun bekannt, dass diese Strukturen aus einem einzelnen Protein, dem mit Mikrotubuli assoziierten Protein Tau oder dem Tau-Protein in einem aggregierten und hyperphosphorylierten Zustand bestehen . Es gibt ein sehr schönes Bild (elektronenmikroskopische Aufnahme) eines gepaarten spiralförmigen Filaments in Abb. 1(B) von Goedert (2005).

Was ist Tau-Protein?

Tau ist ein „normales“ Gehirnprotein, das von Kirschner und Kollegen (siehe hier und hier ) als Mikrobutule-bindendes Protein charakterisiert wurde, lange bevor seine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit erkannt wurde.

Beim Menschen besteht es aus sechs Isoformen, die durch differenzielles mRNA-Spleißen des Transkripts eines einzelnen Gens erzeugt werden, und es wird angenommen, dass „unvollkommene Wiederholungen“ innerhalb der Aminosäuresequenz für die Mikrotubuli-Bindung verantwortlich sind.

Mutationen im Tau- Gen sind nicht als Verursacher der Alzheimer-Krankheit bekannt , sind aber für sehr seltene neurogenerative Erkrankungen (Taupathien) wie Frontotemporale Demenz (FTD) verantwortlich ( Goedert , 2005)

Im „nativen“ Zustand ist Tau phosphoryliert und wird als ein intrinsisch unstrukturiertes Protein angesehen (es ist keine Kristallstruktur verfügbar), und es wird jetzt akzeptiert, dass „hyperphosphoryliertes“ Tau die Hauptstrukturkomponente des gepaarten helikalen Filaments von ist Alzheimer-Erkrankung.

Ich bitte lediglich um Klärung, ob der Ausbruch der Alzheimer-Krankheit in direktem Zusammenhang mit einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine ​​stehen könnte

Hier wird es interessant. Es besteht kein Zweifel, dass aggregierte Proteine ​​an AD beteiligt sind. Der Fall von Tau und$\beta$Ein Beweis dafür, und das gepaarte spiralförmige Filament könnte als falsch gefalteter Zustand angesehen werden. Kann eines dieser Proteine ​​als Prion fungieren und den fehlgefalteten Zustand übertragen? Das heißt, kann die Alzheimer-Krankheit als Prionenkrankheit angesehen werden, bei der eine „Schurkenform“ eines Proteins ihre „Schurkenhaftigkeit“ auf „normale“ Proteine ​​überträgt?

Im Fall von Tau wurde gezeigt, dass extrazelluläre Tau- Aggregate „einen fehlgefalteten Zustand von außen ins Innere einer Zelle übertragen können , ähnlich wie Prionen“, indem sie eine Fibrillierung von intrazellulärem Tau induzieren . Außerdem kann aggregiertes intrazelluläres Tau auf andere Zellen übertragen werden. ( Ausbreitung der Tau-Fehlfaltung von der Außenseite ins Innere einer Zelle )

Das Testen der Hypothese, dass Prionen oder ein Prionen-ähnlicher Mechanismus die Ursache von AD ist, ist ein sehr aktives Gebiet und viel mehr Details und Diskussionen finden sich in Goedert (2005).

Was sind die anderen „Spieler“ in Azheimers Geschichte?

Es gibt viele „Spieler“ im modernen Verständnis von AD. Zwei weitere wichtige sind die Preseniline und das Apolipoprotein E (APOE).

Was sind die Preseniline?

Preseniline sind Bestandteil der$\gamma$-Sekretase-Komplex, eine Protease, die Transmembranproteine ​​einschließlich APP spaltet. Mutationen im Presenilin-1-Gen sind die häufigste Ursache für familiäre AD; Presenilin-2-Mutationen, von denen auch bekannt ist, dass sie AD verursachen. (Siehe Goedert & Spillantini , 2006).

Und Apolipoprotien E4?

Ein Risikofaktor für sporadische AD ist die Vererbung des${\epsilon}_4$Allel von Apolipoprotein E ( APOE ), einem Protein des Fettstoffwechsels, aber die molekulare Grundlage dafür ist ein völliges Rätsel . ( Goedert & Spillantini , 2006, Goedert , 2005). Erben einer einzelnen Kopie des APO-$\epsilon_4$Gen mehr als verdoppelt die Wahrscheinlichkeit, AD zu entwickeln; die Vererbung von zwei Kopien erhöht das Risiko um das 12-fache (siehe Smith, Dana , 2018)

Was wie ein großer Fortschritt aussieht , ist die Genbearbeitung verwendet worden, um ein APO-$\epsilon_4$Phänotyp zu einem, der dem "normalen" APO-$\epsilon_3$. Einen großartigen aktuellen Artikel finden Sie unter Scientists Fix Genetic Risk Factor for Alzheimer’s Disease in Human Brain Cells von Dana Smith (2018).