Kann das zentrale Dogma umgekehrt funktionieren?

Betrachten wir zuerst, was das zentrale Dogma ^{[ 1 ]} tatsächlich sagt. Genau zusammengefasst ist es in der folgenden Abbildung ^{[ 2 ]} :

^{durchgezogene Pfeile stellen die direkt beobachtete Informationsübertragung dar; gestrichelte Pfeile stellen einen potentiellen, noch nicht beobachteten Informationstransfer dar}

In der Zeit seit der ursprünglichen Formulierung des Zentralen Dogmas im Jahr 1958 konnten wir Beweise für eine der gestrichelten Linien beisteuern: RNA→DNA wird in vivo über reverse Transkriptase durchgeführt . Beachten Sie im Gegensatz dazu das Fehlen jeglicher Pfeile, die von „Protein“ stammen. Die Idee des zentralen Dogmas war, dass Proteine ​​eine Senke für den Informationstransfer sind: Informationen können nur einfließen, nicht ausströmen.

Und Crick und seine Zeitgenossen hatten gute Gründe für die Annahme einer solchen Informationssenke: Die Übersetzung von RNA in Proteine ​​ist verlustbehaftet , weil der genetische Code degeneriert ist . Eine bestimmte Aminosäure kann von mehr als einem Codon codiert werden.

Das bedeutet nicht, dass Polypeptidketten nicht in „eine“ RNA-Darstellung rückübersetzt werden könnten. Aber es wäre nicht unbedingt die ursprüngliche RNA. So formuliert ist es offensichtlich möglich: Wir können tatsächlich eine Polypeptidkette nehmen, sie sequenzieren und eine entsprechende RNA synthetisieren .

Allerdings kommt das in der Natur nicht vor – zumindest wurde es bisher nicht beobachtet, und es gibt gute Gründe anzunehmen, dass es überhaupt nicht vorkommt . Tatsächlich erklärt Cricks Artikel ^{[ 1 ]} :

Das Transferprotein→RNA … hätte eine (Rück-)Übersetzung erfordert, also den Transfer von einem Alphabet in ein strukturell ganz anderes. Es wurde erkannt, dass die Vorwärtsübersetzung sehr komplexe Maschinen erforderte. Außerdem schien es aus allgemeinen Gründen unwahrscheinlich, dass diese Maschinerie leicht rückwärts arbeiten könnte. Die einzig vernünftige Alternative war, dass die Zelle einen völlig separaten Satz komplizierter Mechanismen für die Rückübersetzung entwickelt hatte, und davon gab es keine Spur und keinen Grund zu der Annahme, dass sie benötigt werden könnten.

Die „komplizierte Maschinerie“, von der Crick hier spricht, besteht aus zwei verschiedenen Teilen: Einerseits dem Ribosom und andererseits den Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (aaRSs, Singular aaRS). Letzteres ist im Wesentlichen die physische Verkörperung des genetischen Codes in der Zelle. Ersteres ist die Maschinerie, die notwendig ist, um RNAs unter Verwendung der von den aaRSs geladenen Codon-Adapter (= tRNAs ) zu entschlüsseln.

Crick stellt richtigerweise fest, dass die Zelle, um den Transfer Protein→RNA zu ermöglichen, ein System benötigen würde, das dem Ribosom und allen aaRSs analog ist und genau dieselben Informationen redundant kodiert. Und es müsste sicherstellen, dass diese beiden unterschiedlichen Codierungssysteme (Übersetzung und Rückübersetzung) niemals aus der Synchronisation geraten.

Es lohnt sich, kurz darüber nachzudenken, warum der zelluläre Translationsprozess nicht einfach reversibel ist, da es sich um einen chemischen Prozess handelt und er daher theoretisch per definitionem reversibel ist. Der Grund dafür ist, dass die Translation in zwei völlig unterschiedlichen und physikalisch getrennten Phasen stattfindet: die Beladung einzelner tRNAs mit ihren entsprechenden Aminosäuren durch eine aaRS und die eigentliche mRNA-Translation durch das Ribosom.

Eine einfache Umkehrung der Ribosomenaktivität würde dazu führen, dass ein Polypeptid von einem Ende verdaut wird, wodurch einzelne Aminosäuren erhalten werden. Das Ribosom hat jedoch keine Möglichkeit, diese Aminosäuren einzufangen, sie würden einfach wegdiffundieren, ohne an eine tRNA gebunden zu sein, geschweige denn an die richtige tRNA. Eine erfolgreiche Rückwärtstranslation müsste jede Art von aaRS der Reihe nach physisch an das Ribosom koppeln, um sicherzustellen, dass sich die terminalen Aminosäuren mit der richtigen tRNA paaren würden, die sich wiederum mit einem Codon paaren würde. Es gibt zwei grundlegende Einwände dagegen, die es unmöglich machen:

• Codons, die zu mRNA-Ketten kombiniert werden könnten, schwimmen nicht einzeln herum. Tatsächlich sind kurze RNA-Ketten sehr instabil und werden schnell abgebaut. Einzelne Ribonukleotide dagegen lassen sich zu Ketten zusammenfügen – das machen Polymerasen schließlich den ganzen Tag. Aber das Ribosom besitzt keine Polymerase-Aktivität, und das tRNA-Anticodon würde keine ausreichende physikalische Unterstützung bieten, damit eine Polymerase daran andocken und mit der Synthese eines Sekundärstrangs beginnen könnte.
• Sterische Hinderung hindert die aaRS-Enzyme daran, mit den tRNAs zu interagieren, während sie vom Ribosom gehalten werden: Das Ribosom und die aaRSs müssten physikalisch überlappen.

Es ist schwierig, endgültige Antworten in der Wissenschaft nur aus theoretischen Überlegungen zu erhalten, aber diese ist so sicher, wie Sie wahrscheinlich bekommen werden: Die zelluläre Translation unter Verwendung des Ribosoms ist ein nicht umkehrbarer Prozess. Eine Rückübersetzung, falls vorhanden, würde daher eine separate Maschinerie erfordern.

Entgegen meiner Überzeugung kann es möglich sein.

Das Hauptanliegen, das wir betrachten müssen, ist Protein zu RNA, da wir wissen, dass RNA zu DNA durch reverse Transkription erfolgen kann.

Einige Evolutionswissenschaftler glauben, dass die umgekehrte Übersetzung ein Prozess sein könnte, der während des Evolutionsprozesses natürlich hätte auftreten können, um das zentrale Dogma zu schaffen, das wir heute kennen. Daher besteht immer noch die Möglichkeit, dass es einen Mechanismus für den Prozess gibt, der unentdeckt bleibt. Nur weil wir keinen Beweis dafür haben, heißt das nicht, dass es nicht existiert.

Außerdem befindet sich ein Produkt namens PeplicaTM in der Entwicklung, das behauptet, in der Lage zu sein, Proteine ​​in RNA umzuwandeln, die dann mit herkömmlicher PCR amplifiziert werden kann. Ich kann jedoch nicht viele Informationen darüber finden, was mich etwas zögert, wenn ich vorschlage, ob es tatsächlich funktioniert.

Das Folgende ist ein kleiner Rückblick auf das Thema, der einige Punkte, die ich erwähnt habe, weiter umreißt. Wenn Sie interessiert sind, lesen Sie es.

https://www.omicsonline.org/open-access/revisited-cricks-dogma-and-the-impossibility-of-reverse-translation-jtco.1000110.php?aid=24768

Das Schlüsselkonzept in Francis Cricks sogenanntem Central Dogma of Molecular Biology ist, dass die genetische Information zur Schaffung einer neuen Zelle (oder eines neuen Organismus) in der DNA einer Zelle kodiert ist und daher die DNA repliziert wird, wenn sich eine Mutterzelle teilt um zwei Tochterzellen zu geben, und es ist die gleiche DNA, die gleichmäßig auf jede der Tochterzellen verteilt oder übertragen werden muss, damit das Leben weitergeht.

Die primäre Information, die in dieser DNA codiert ist, ist die Sequenz aller Proteine, die die Tochterzellen möglicherweise herstellen müssen, um am Leben zu bleiben. Und so haben wir:

„DNA macht RNA und RNA macht Protein“

Wo die Messenger-RNA ein vorübergehender Vermittler zwischen dem Ort ist, an dem die genetische Information gespeichert ist, und dem Ort, an dem die genetische Information entschlüsselt wird (auf den Ribosomen, wo die Proteinsynthese stattfindet).

Die Umkehrung des zentralen Dogmas wäre eine Situation, in der die Proteine ​​​​einer Zelle die genetische Information enthalten, die in der Mutterzelle repliziert und dann aufgeteilt oder an die beiden Tochterzellen übertragen wird. Wenn Proteine ​​in eine genetische mRNA rückübersetzt werden könnten (dies wurde sicherlich in einem Reagenzglas durchgeführt, wo die Primärsequenz eines Proteins verwendet wurde, um einen Oligonukleotid-Primer (zugegebenermaßen aus DNA) zu erzeugen (dazu war ein Mensch erforderlich, der die universelle genetische Codetabelle – ebenfalls von Menschen zusammengestellt)), dann könnte theoretisch RNA durch RT in eine DNA-Kopie umgewandelt werden, wie Sie es beschrieben haben. Aber dann bleibt uns ein unvollständiges Szenario, in dem es die DNA-Sequenzen sind, die die enzymatischen, strukturellen und regulatorischen Rollen der resultierenden Zellen übernehmen müssen (dh alle Rollen, die Proteine ​​derzeit übernehmen).

DNA besitzt (soweit wir wissen) keine enzymatische Aktivität, daher scheint das von Ihnen vorgeschlagene Modell an dieser Stelle nicht realisierbar zu sein.

Sie ignorieren auch die Tatsache, dass der genetische Code so degeneriert ist, dass es bis zu sechs verschiedene Codons gibt, die eine der 20 gemeinsamen Aminosäuren codieren können, sodass jede Rückübersetzung ungenau sein müsste.

Stellen Sie sich folgende Frage: Wo wird die Tabelle des genetischen Codes in einer Zelle gespeichert?

Betrachten wir die folgende theoretische Möglichkeit eines molekularen Mechanismus zur Informationsübertragung von Protein auf RNA oder DNA. Man kann sich vorstellen, "Adapter" (entweder Protein oder RNA oder sogar DNA) zu haben, die mit hoher Affinität an eine spezifische Proteinfaltung binden. Es gibt Schätzungen von etwa 4000 möglichen unterschiedlichen Proteinfaltungen, von denen bisher ~2000 nachgewiesen wurden) (Govindarajan et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10382668/). Man könnte sich also ~2000 verschiedene Adapter vorstellen, von denen einige gleichzeitig an ein Protein binden und durch flexible Linkerregionen variabler Länge in ein lineares Register gebracht werden könnten. Man stellt sich dann vor, dass sich an den anderen Enden dieser flexiblen Region ein 3-Buchstaben-Codon (oder Anticodon) befindet. Stellen Sie sich dann eine Polymerase vor, die entweder die registrierte Anordnung von Codons polymerisiert (oder die einen wachsenden RNA-Strang auf den nichtkovalent angeordneten Anticodons bildet). Diese Fantasie ist physikalisch plausibel, steht aber eher nicht in Konkurrenz zur Weiterleitung genetischer Informationen. Auf einem Exoplaneten könnte sich das Leben jedoch entwickelt haben, um Informationen von Polymeren mit unregelmäßigen Formen auf Polymere mit regelmäßigen Merkmalen zur sicheren Speicherung zu übertragen. Mit anderen Worten, es ist möglich, sich eine Informationsübertragung von komplexen zu einfachen Encodern vorzustellen,