Pharmakologische Hemmung von Ras

Proteinbindungswechselwirkungen werden normalerweise dadurch bezeichnet, wie leicht der Bindungspartner durch etwas anderes als das bevorzugte Substrat ersetzt werden kann. Normalerweise bezieht sich dies auf die erforderliche Konzentration des Bindungspartners, sodass die durchschnittliche Besetzung des Proteins (in diesem Fall RAS) mit dem Bindungspartner ~ 50 % beträgt.

Wenn das Affinitätsprotein für einen bestimmten Bindungspartner im pikomolaren Bereich liegt, bedeutet dies, dass es so fest bindet, dass sehr, sehr wenig Substrat benötigt wird, um eine 50%ige Belegung zu erreichen. Um die Präferenz von RAS für GTP zu stören, müssten Sie etwas entwerfen, an das RAS gerne mit noch größerer Präferenz bindet, das in der Lage wäre, GTP zu verdrängen. Dies hat sich als ziemlich herausfordernd erwiesen.

Andere Kinasen, deren Affinität zu ihrem Substrat nicht annähernd so hoch ist, konnten leichter Moleküle konstruieren, die ihre endogenen Liganden verdrängen und damit in ihre Funktion eingreifen.

Ich weiß, es ist Wiki, aber der Aktivierungs-/Deaktivierungsabschnitt dieser Seite gibt einen Einblick, wie RAS GTP bindet und aktiviert, wie GAP funktioniert, um RAS zu helfen, GTP-> GDP zu hydrolysieren, was dazu führt, dass die RAS-Downstream-Signalisierung deaktiviert wird. Die RAS-Signalisierung ist eigentlich ein Gleichgewicht zwischen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktoren, die RAS veranlassen, das BIP für GTP (Einschalten von RAS) und den oben erwähnten GTPase-aktivierenden Proteinen (GAP) zu senken.

Mutiertes RAS bei Krebs beinhaltet häufig eine Kodierungsänderung, so dass die Fähigkeit zur Hydrolyse von GTP -> GDP abgeschwächt wird, wodurch RAS im ON-Zustand verbleibt.

Für Ihre anfängliche Frage zu Inhibitoren (und allgemeiner). Die zelluläre Signalübertragung umfasst die Wechselwirkung von Proteinen mit anderen Proteinen und/oder Signalmolekülen und/oder DNA/RNA. Ganz allgemein stören Inhibitoren diese Wechselwirkung.

Beispiel: Kinasen fügen einem anderen Protein eine Phosphatgruppe hinzu, die unter anderem die Affinität dieses Proteins zu seinen Bindungspartnern verändern kann und damit eine nachgeschaltete Signalkaskade in Gang setzt. Wenn Kinase A Protein 1 phosphoryliert und Sie Kinase A daran hindern, dies zu tun, haben Sie nachgeschaltete Effekte der Signalkaskade von Protein 1 gehemmt.

Schauen Sie sich dieses Bild an: Die beiden rot markierten Medikamente greifen in nachgeschaltete Signalkaskaden der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung ein, indem sie endogene Bindungs-/Signalübertragungsereignisse verhindern.