HIV und Wirksamkeit des Inhibitorcocktails gegenüber einem einzelnen Inhibitor

Ihre Antwort ist richtig. HIV-1 codiert eine einzelne homodimere Aspartatprotease , wobei jedes Monomer das klassische Asp-Thr-Gly- Motiv enthält und die aktive Stelle des Dimers mit den beiden monomeren aktiven Stellen gebildet wird, wodurch eine Spalte entsteht, in der die Proteolyse stattfindet. Darin wirkt Wasser als Nukleophil in Verbindung mit dem Asparaginsäurerest, um die Peptidbindung im Zielprotein zu hydrolysieren.

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Eine Reihe von HIV-1-Proteinen werden als Polyproteine ​​synthetisiert, und Protease ist erforderlich, um sie an der/den geeigneten Stelle(n) zu spalten, damit sie ihre reife Form annehmen können. Dies ist eine sehr große Sache, denn ohne diese Spaltungsereignisse kann HIV-1 seinen Replikationszyklus nicht abschließen und wird so nicht infektiös.

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Protease-Inhibitoren wirken, indem sie in der Bindungsspalte "kleben", das Aspartat verdecken und die Bindung der Zielproteine ​​verhindern. Diese niedermolekularen Inhibitoren sind jedoch sehr spezifisch für HIV-1 und die Aminosäurereste, aus denen die Bindungsspalte besteht, andernfalls könnten sie möglicherweise eine oder mehrere der vielen Aspartylproteasen hemmen, die unser Körper auf natürliche Weise herstellt. Während es nicht sehr wahrscheinlich ist, dass eine destruktive Mutation im Asp-Thr-Gly-Motiv zu einem replikationsfähigen Virus führen würde, können andere konservativere Mutationen in der Bindungsspalte auftreten, die es dem Ziel immer noch ermöglichen, zu binden und gespalten zu werden. Abhängig vom genauen verwendeten Protease-Inhibitor kann jedoch eine einzige Mutation, selbst wenn sie konservativ ist, immer noch ausreichen, um den Inhibitor drastisch zu verringern. s Bindungseffizienz und ermöglichen es der Protease, einen Teil oder die gesamte funktionelle Kapazität aufrechtzuerhalten. Aus diesem Grund werden Cocktails von Inhibitoren verwendet: Sie sind für ihre Bindung jeweils auf unterschiedliche Aminosäuren angewiesen. Wenn also irgendwann Mutationen auftreten, die die Aktivität eines Inhibitors beeinträchtigen, können andere möglicherweise immer noch nicht betroffen sein. Aus evolutionärer Sicht üben die Inhibitoren einen enormen Selektionsdruck auf das Virus aus, was in Kombination mit dem natürlich „schlampigen“ Replikationsprozess von HIV-1 dazu führt, dass Mutanten in relativ kurzer Zeit auftreten.

Es gibt zwei Arten von Epitopen im adaptiven Immunsystem: solche, die von Antikörpern und B-Zellen erkannt werden , und solche, die von T-Zellen erkannt werden, wenn sie im Kontext von MHC präsentiert werden . Antikörperepitope finden sich im Allgemeinen auf der Oberfläche eines Erregers oder einer erregerinfizierten Zelle (im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten), als Proteine ​​oder andere Verbindungen, die eine Immunantwort auslösen können und nur vollständig im Inneren des Erregers lokalisiert oder infiziert sind Zelle stehen nicht zum Binden zur Verfügung. T-Zell-Epitope andererseits sind lineare Peptidfragmente (und manchmal andere Moleküle, wie Glykolipide), die durch interne Verarbeitung erzeugt werdenin der Antigen-präsentierenden Zelle und sind normalerweise ziemlich repräsentativ für den gesamten Inhalt der Zelle, einheimisch und fremd. Native Epitope erzeugen im Allgemeinen keine Immunantworten – wenn sie dies tun, tritt Autoimmunität auf. Fremde Epitope werden von zirkulierenden T-Zellen erkannt und helfen, eine Immunantwort gegen die infizierten Zellen auszulösen. (Nebenbei bemerkt, da HIV-1 eine Untergruppe von T-Zellen infiziert, ist es eine Möglichkeit für sie, der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen). Mutationen im Proteaseprotein können einige der von ihm produzierten Epitope beeinflussen, aber diese Mutationen erhöhen die Sichtbarkeit für das Immunsystem genauso wahrscheinlich wie sie sie verringern, sodass es insgesamt keinen Nettogewinn oder -verlust gibt.

Laut Wikipedia :

HIV-Protease-Inhibitoren sind Peptid-ähnliche Chemikalien, die die Wirkung der Virus-Aspartyl-Protease kompetitiv hemmen. Diese Arzneimittel verhindern die proteolytische Spaltung von HIV-Gag- und -Pol-Polyproteinen, die wesentliche strukturelle und enzymatische Komponenten des Virus enthalten. Dies verhindert die Umwandlung von HIV-Partikeln in ihre reife infektiöse Form.

Konkurrenzhemmung bedeutet, dass sie die Umstellung nur verlangsamt, aber nicht stoppt. Im Fall der Erstellung eines Virus sprechen wir von einem mehrstufigen Prozess. Durch die Verwendung mehrerer Inhibitoren verlangsamen wir mehrere Schritte in diesem Prozess. Es ist also viel effektiver, als nur einen einzigen Inhibitor zu verwenden, um nur einen einzigen Schritt im Prozess zu verlangsamen ...