Ich habe von humanen Anti-Maus-Antikörpern (HAMAs) gehört und gelesen, dass HAMAs murine Antikörper neutralisieren und daher die Wirksamkeit dieser murinen Antikörper verringern. Stimmt es, dass HAMAs die murinen Antikörper neutralisieren? Wie?
Es ist üblich, dass das menschliche Immunsystem Antikörper gegen viele Proteine bildet, sogar gegen einige menschliche Proteine. Bluter, die regelmäßige Dosen von Gerinnungsfaktorproteinen erhalten, entwickeln häufig neutralisierende Antikörper gegen die Gerinnungsfaktorproteine, obwohl es sich um ein menschliches Protein handelt 1 .
Daher ist es nicht verwunderlich, dass Antikörper gegen Maus-Antikörper entwickelt werden. Es gibt Unterschiede zwischen Maus- und menschlichen Antikörpern, und menschliche Antikörper können an diese unterschiedlichen Regionen binden. Ich fand die Aminosäuresequenzen für die konstante Region der schweren Gamma-Kette von menschlichem 2- und Maus- 3- Immunglobulin und richtete sie von Hand aus und markierte die passenden Aminosäuren:
Human: MELGLSWVFLVAILEGVQCEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARECDNWF DPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHT CPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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Mouse: MDSRLNLVFLVLILKGVQCEVQLVESGGGLVKPGGSRKLSCAASGFTFSDYGMHWVRQAPEKGLEWVAYINSGSTTIYYADTVKGRFTISRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARELWLRRIDYWGQGTTITVSSAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQS GLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLDIKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGK
Wie Sie sehen können, gibt es viele übereinstimmende Reste, aber einige Unterschiede. Denken Sie daran, dass Antikörper auch leichte Ketten enthalten und dass es mehrere andere Arten von Antikörpern gibt. Ich habe nur die schwere Kette von IgG als Beispiel verwendet.
Wie im Kommentar erwähnt, haben alle Antikörper konstante Regionen und variable Regionen. Die variablen Regionen sind die Bindungsstellen an den Enden der beiden Arme, und die konstanten Regionen sind der Rest des Moleküls. Wenn Menschen murine Antikörper injiziert werden, erkennt das Immunsystem diese und baut eine Immunantwort auf sie auf, indem es HAMA erzeugt. Dies beeinträchtigt die Wirksamkeit des Antikörpers, da er wie ein Krankheitserreger angegriffen wird. Antikörper haben unterschiedliche Wirkungen, aber die wichtigste in diesem Fall ist die Opsonisierung ( http://en.wikipedia.org/wiki/Opsonin#Examples). Da Antikörper zwei Arme haben, können sie mehrere Ziele binden und eine Gruppierung und Verklumpung verursachen. Dies verursacht auch eine Aktivierung und Phagozytose durch Phagozyten (im Allgemeinen Makrophagen), die die therapeutischen Antikörper aufnehmen und zerstören.
Um diesem Problem entgegenzuwirken, wurden Antikörper geschaffen, die größtenteils menschlich sind und nur aus variablen Mausregionen bestehen, die als chimäre Antikörper bekannt sind. Es sind auch humanisierte Antikörper erhältlich, die vollständig menschlich sind, wobei nur die äußersten Spitzen der variablen Regionen (bekannt als hypervariable Regionen) von Mäusen stammen. Dies reduziert das Problem so weit wie möglich ( http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_protein#Chimeric_protein_drugs ).
MattDMo
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MattDMo