Können CNVs eine phänotypische Wirkung haben, die nichts mit der direkten Modifikation von Transkriptionseinheiten zu tun hat?

Ich würde gerne wissen, wie (oder ob) Variationen der Kopienzahl einen phänotypischen Effekt haben können, der nichts mit der direkten Störung/Bewegung/Duplikation von Sequenzen für codierende Regionen, Promotoren, Enhancer usw. zu tun hat.

Ich stelle diese Frage unter der Prämisse, dass CNV-Duplikationen oder -Deletionen die Organisation und Form von Chromosomen im Zellkern verändern können und dass dies dann den Phänotyp beeinflussen und möglicherweise indirekt die Transkription oder Methylierung beeinflussen kann.

Mich interessiert jedoch jede Art und Weise, die nicht nur die direkte Modifikation von Sequenzen ist, aus denen Transkriptionseinheiten bestehen.

Antworten (1)

Wenn ich Ihre Frage richtig verstehe, möchten Sie wissen, ob die Genkopienzahl einen indirekten Einfluss auf die Transkription haben kann, dh einen Effekt, der nicht aus den Dosiseffekten der kopierten Sequenz oder der direkten Störung proximaler Gene entsteht?

Ich denke, die Antwort lautet ja , da CNVs die Chromatinarchitektur verändern können.

In vielen Eukaryoten ist das Genom räumlich in topologisch assoziierte Domänen (TADs) organisiert. Obwohl ihre Notwendigkeit in allen Kontexten umstritten ist, gibt es Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass TADs sinnvolle Assoziationen zwischen distalen regulatorischen Elementen wie Enhancern und Promotoren darstellen. 1 Duplikationen können pathogen sein, wenn sie innerhalb einer TAD oder über eine TAD-Grenze hinweg auftreten. 2 Deletionen an einem einzelnen CNV-Locus wurden mit der Verursachung genomweiter transkriptioneller Veränderungen an Loci in Verbindung gebracht, die für die Entwicklung des menschlichen Gehirns durch Ablation von TAD-Grenzen wichtig sind. 3

Beachten Sie, dass Chromatin-Konformationserfassungsexperimente ( dh Hi-C) häufig durch CNVs aufgrund der Auswirkung der Kopienzahl auf die Bibliotheksprävalenz und folglich auf die Berechnung der Kontakthäufigkeit verwechselt werden, was die Schlussfolgerung der CNV-Wirkung auf die Genomorganisation von Natur aus problematisch macht. Es wurden jedoch neue Berechnungswerkzeuge implementiert, um solche Verzerrungen zu berücksichtigen. 4,5

Verweise

  1. Beagan JA, Phillips-Cremins JE. Zur Existenz und Funktionsweise topologisch zusammengehörender Gebiete. Nat Genet . 2020 Jan;52(1):8-16.
  2. Franke M, Ibrahim DM, Andrey G, Schwarzer W, Heinrich V, Schöpflin R, Kraft K, Kempfer R, Jerković I, Chan WL, Spielmann M, Timmermann B, Wittler L, Kurth I, Cambiaso P, Zuffardi O, Houge G , Lambie L, Brancati F, Pombo A, Vingron M, Spitz F, Mundlos S. Die Bildung neuer Chromatindomänen bestimmt die Pathogenität genomischer Duplikationen. Natur . 13. Okt. 2016;538(7624):265-269.
  3. Zhang X, Zhang Y, Zhu X, Purmann C, Haney MS, Ward T, Khechaduri A, Yao J, Weissman SM, Urban AE. Lokale und globale Chromatin-Wechselwirkungen werden durch große genomische Deletionen im Zusammenhang mit der Entwicklung des menschlichen Gehirns verändert. Nat Commun . 17. Dez. 2018;9(1):5356.
  4. Diener N., Varoquaux N., Heard E., Barillot E., Vert JP. Effektive Normalisierung für Kopienzahlvariationen in Hi-C-Daten. BMC Bioinformatik . 6. September 2018;19(1):313.
  5. Wang X, Xu J, Zhang B, Hou Y, Song F, Lyu H, Yue F. Genomweite Erkennung von Enhancer-Hijacking-Ereignissen aus Chromatin-Interaktionsdaten in umgeordneten Genomen. Nat-Methoden . 2021 Jun;18(6):661-668.
Können CNVs eine phänotypische Wirkung haben, die nichts mit der direkten Modifikation von Transkriptionseinheiten zu tun hat?
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