Warum ist das Gehirn von Glukose abhängig?

Ich möchte einen anderen (möglicherweise praktischeren) Ansatz für dieses Phänomen vorstellen. Beginnen wir mit Aminosäuren als Alternativen.

1. Aminosäuren sind nicht nur eine Quelle für giftiges Ammoniak, sondern auch auf andere Weise schädlich für das Gehirn. Die beiden (betroffenen) Arten von Aminosäuren, aromatische und saure, sind viel mehr als nur Energiequellen für das Gehirn. Aromatische Aminosäuren: Tyrosin, Phenylalanin und Tryptophan sind Vorläufer für die Biosynthese von Neurotransmittern wie Serotonin, Melatonin, Noradrenalin, Dopamin usw. Je größer die Menge an Vorläufern, desto mehr Produkt wird gebildet. Apropos saure Aminosäuren, Glutamat und Aspartat sind selbst Neurotransmitter. Derselbe Fall könnte also auch für sie gelten. Es könnte also sein, dass Neuronen im Laufe der Evolution entschieden haben, solche empfindlichen und mächtigen Energiequellen einfach loszuwerden, die ihre Grundfunktion stören können. Eine Studie dazu finden Sie in Fernstrom, 1994 .

2. Fettsäuren sind definitiv ein guter Kandidat. Aber sie haben auch einige Nebenwirkungen. Lange Zeit wurde angenommen, dass Fettsäuren (oder allgemein Lipide) im Blut an Albumin gebunden sind und daher die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können (siehe z. B. Stryer ). Dies ist jedoch nicht der Fall, wie jetzt bewiesen wurde. Warum sind Fettsäuren dann keine bevorzugte Energiequelle für das Gehirn? Dafür kann es einige Gründe geben.

   • Zuerst,$\beta$-Oxidation von Fettsäuren erfordert im Vergleich zu Glukose mehr Sauerstoff, wodurch Neuronen anfälliger für Hypoxie werden. Beispielsweise lautet die Reaktion zur vollständigen Oxidation von Glucose (aus Molecular Cell Biology ):

   $\ce{C_6H_{12}O_6 + 6 O_2 + 36 ADP^{3-} + 36 P_i^{2-} + 36 H^+ \rightarrow 6 CO_2 + 36 ATP^{4-} + 42 H_2O}$

   Andererseits ist die Reaktion z$\beta$-Oxidation von Palmitinsäure ist (aus Pharmaxchange ):

   $\ce{C_{37}H_{66}N_7O_{17}P_3S (Palmitoyl-coA) + 23 O_2 + 108 P_i^{2-} + 108 ADP^{3-} \rightarrow C_{21}H_{36}N_7O_{16}P_3S (coenzyme-A) + 108 ATP^{4-} + 16 CO_2 + 23 H_2O}$

   wo Palmitinsäure ist$\ce{C_{16}H_{32}O_2}$. Dies zeigt deutlich, dass die Glukoseoxidation weniger Sauerstoff (1 Molekül pro Kohlenstoff) im Vergleich zu Fettsäuren (fast 3 Moleküle pro 2 Kohlenstoff) benötigt.

   • Zweitens verringern unveresterte Fettsäuren (NEFA) das Membranpotential an der inneren Mitochondrienmembran, was zum Zusammenbruch des elektrochemischen Protonengradienten führt.

   • NEFA stört auch die Elektronentransportkette und stimuliert die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies wie Superoxidionen (siehe z. B. Zhang et al ., 2006 ).

   • Abgesehen davon ist die Rate der ATP-Erzeugung aus Fettsäuren im Vergleich zu Glukose langsamer, was Glukose zu einer besseren Option für Neuronen macht (siehe Stryer ).

   

   All diese Faktoren könnten eine Rolle dabei gespielt haben, Neuronen wählerisch für Glukose zu machen. Dafür spricht auch die Tatsache, dass eines der Enzyme der$\beta$-Oxidation, 3-Ketoacyl-Coenzym-A-Thiolase, hat im Vergleich zu anderen Geweben eine signifikant geringere Aktivität in Neuronen ( Yang et al . , 1987 ). Eine Studie dazu finden Sie bei Reiser et al ., 2013 .

PS: Es hat sich gezeigt, dass das Gehirn neben Ketonkörpern auch Laktat als Energiequelle nutzen kann. Siehe Wyss et al ., 2011 , um mehr darüber zu erfahren.

Glukose ist der einzige Brennstoff, der normalerweise von Gehirnzellen verwendet wird. Da Neuronen keine Glukose speichern können, sind sie auf den Blutkreislauf angewiesen, um eine konstante Versorgung mit diesem Brennstoff zu gewährleisten. Fettsäuren dienen dem Gehirn nicht als Brennstoff, da sie im Plasma an Albumin gebunden sind und somit die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Bei Hunger ersetzen Ketonkörper, die von der Leber erzeugt werden, teilweise Glukose als Brennstoff für das Gehirn. (Biochemistry. 5. Auflage. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L.)

Der Aminosäurekatabolismus ist auch der Prozess der Verwendung von Aminosäuren als Energiequelle. Die Umwandlung von Aminosäuren in Moleküle, die im Krebszyklus verwendet werden können, erfordert Energie, was bedeutet, dass die Verbrennung von Protein als Brennstoff nicht so effizient ist wie die Verbrennung von Kohlenhydraten. Außerdem benötigt Ihr Körper Aminosäuren, um neue Proteine ​​herzustellen. Wenn Aminosäuren als Energiequelle verwendet werden, reduziert dies die Reserven an Aminosäuren, die für die Proteinsynthese verfügbar sind.

Das ist etwas, was ich seit vielen Jahren immer wieder recherchiere. Ich habe Anfang der 1980er Jahre Ernährung studiert und unser Dozent hat immer gesagt, dass „Fette in der Flamme von CHOs brennen“. Er sagte, dass der Zitronensäurezyklus von Oxalessigsäure abhängig sei – die vorherrschende Quelle sei Glukose (Brenztraubensäure). https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/oxaloacetic-acid

In der Ernährung erhalten Patienten mit Epilepsie eine ketogene Diät, da diese bekanntermaßen Gehirnsignale unterdrückt. Das Gehirn funktioniert eindeutig suboptimal, wenn es Glukose entzogen wird. Eine meiner Bedenken hinsichtlich der Zunahme von Demenz ist die vorgeschlagene proteinreiche/kohlenhydratarme Ernährung und die Behauptung, dass der Körper (und das Gehirn) ohne CHOs auskommen.

Die andere Forschungsarbeit stammt von Professor Robert Horn (im Ruhestand, Oslo) in seiner Arbeit für Studenten. Er hat ein wunderbares PDF über den Glukosestoffwechsel zusammengestellt und hier zitiere ich: „Die Blut-Hirn-Schranke besteht aus Gliazellen, hauptsächlich Astrozyten. Ein kleiner Teil der aus Kapillaren freigesetzten Glukose wandert direkt zu Nerven und Synapsen. in Astrozyten eingefangen und von diesen Zellen zu Laktat oxidiert. Laktat gelangt weiter ins Gehirn und nährt die Neuronen des Gehirns. Dies scheint besonders wichtig für glutamaterge Neuronen zu sein, die einen Großteil des Gehirns ausmachen. Die Astrozyten nehmen auch effizient freigesetztes Glutamat auf und wandeln es um dieses an Glutamin und senden das Produkt zurück zu glutamatergen Neuronen, wo es als Neurotransmitter weiter zirkuliert Die Axone enthalten kein Glykogen und sind daher vollständig abhängig vom Laktat, das von Astrozyten gesendet wird, um den ATP-Spiegel aufrechtzuerhalten. Astrozyten und andere Gliazellen scheinen etwas Glykogen zu haben, das als sehr kurzfristige Laktatquelle dienen kann. Die Antwort auf die vorhergehende Frage lautet also, dass ein Großteil des Gehirns auf Laktat aus Gliazellen angewiesen ist, um Substrat für die aerobe Energieerzeugung bereitzustellen ; Ketonkörper können ihren Substratbedarf nicht decken. Man kann den Glukoseverbrauch reduzieren und während des Hungerns Ketonkörper verwenden. Einige Neuronen müssen jedoch Laktat haben und das Gehirn muss weiterhin Blutzucker verwenden." Die Antwort auf die vorhergehende Frage lautet also, dass ein Großteil des Gehirns von Laktat aus Gliazellen abhängig ist, um Substrat für die aerobe Energieerzeugung bereitzustellen; Ketonkörper können ihren Substratbedarf nicht decken. Man kann den Glukoseverbrauch reduzieren und während des Hungerns Ketonkörper verwenden. Einige Neuronen müssen jedoch Laktat haben und das Gehirn muss weiterhin Blutzucker verwenden." Die Antwort auf die vorhergehende Frage lautet also, dass ein Großteil des Gehirns von Laktat aus Gliazellen abhängig ist, um Substrat für die aerobe Energieerzeugung bereitzustellen; Ketonkörper können ihren Substratbedarf nicht decken. Man kann den Glukoseverbrauch reduzieren und während des Hungerns Ketonkörper verwenden. Einige Neuronen müssen jedoch Laktat haben und das Gehirn muss weiterhin Blutzucker verwenden."

Der Körper verwendet 2 dedizierte Gruppen von Brennstoffmolekülen (Fette und Zucker) und kann im Notfall seine eigenen Strukturmoleküle abbauen (Proteine). Das Gehirn verwendet Zucker, hauptsächlich Glukose, und Ketonkörper, eine lösliche Form von Acetyl, die aus dem Fettabbau stammt. Ich liebe diese Frage, Roland, da Sie wahrscheinlich auf eine offene, schlecht untersuchte Frage gestoßen sind, die sich mit den Grundlagen befasst, warum sich Neuronen so spezialisiert entwickelt haben. Warum ist das Neuron also viel weniger auf Fette und Proteine ​​angewiesen als auf flexiblere Zellen wie die der Leber?

Die Proteinverdauung könnte tatsächlich gefährlich für Neuronen sein, weil sie Ammonium (NH4+) produziert. Weder Fette noch Zucker enthalten nennenswerte Mengen an Stickstoff. Ihre endgültigen Abbauprodukte H2O und CO2 sind harmlos. Ammonium hingegen ist dem Kalium (K+) sehr ähnlich, einem zentralen Ion für das neuronale Membranpotential und damit seine Funktion. Es hat eine ähnliche Größe und Ladung (siehe Bild unten) und es wird angenommen, dass es die Kaliumsignalisierung im Gehirn stört. Es könnte dies tun, indem es K+-Transporter stört (siehe dieses Schema von Eid ).

Dies lässt uns mit Fetten zurück . Ich habe hier 2 Hypothesen. Die letzten Schritte des Fettabbaus in den Mitochondrien beinhalten die Übertragung von Elektronen auf Sauerstoff, um Wasser zu produzieren. Eine unvermeidbare Nebenreaktion ist hier die Bildung kleiner Mengen reaktiver Sauerstoffspezies, die das Potenzial haben, benachbarte Moleküle durch Radikalreaktionen zu schädigen. Da Neuronen so langlebig sind, ist dies für sie sehr gefährlich, da sie nach und nach Schäden anhäufen. Nicht so für Leberzellen, die leicht ersetzt werden können, wenn sie irreparabel beschädigt sind. Zweitens ist der Fettabbau viel langsamerWeg zu Energie/ATP als zum Glukoseabbau, da es um die sequentielle Verkürzung der Fettsäurekette (Beta-Oxidation), die Bildung reduzierter Zwischenprodukte (hauptsächlich NADH im Citratzyklus) und schließlich um die oxidative Phosphorylierung geht - insgesamt mehrere Dutzend Schritte. Der Glukosestoffwechsel liefert ATP schnell in wenigen Schritten ( Glykolyse ). Ketonkörper passen auch, da sie schon sehr kurz sind und somit viel schneller verstoffwechselt werden als langkettige Fettsäuren. Eine Kombination dieser 2 Gründe könnte der Grund dafür sein, warum Neuronen Glukose gegenüber Fetten bevorzugen, aber ich glaube, dass dies eine schlecht untersuchte Frage ist, die mehr Forschung verdient. Jemand promoviert?