Ich mache meine Abschlussprüfung in Biologie an der High School über Progeria und frage mich, welche Art von Mutation diese Krankheit verursacht.
Ich weiß, dass das LMNA-Gen für das "Prelamin A"-Protein kodiert, und dieses Protein enthält eine Farnesylgruppe, die dann nicht entfernt werden kann (im Fall von Progeria). Die abnormale Form (mit noch daran gebundenem Farnesyl) von Prelamin A wird dann als Progerin bezeichnet und heftet sich an den Kernrand, was zu einem abnormal geformten Zellkern führt, der eine Mitose unmöglich macht.
Ist das eine strukturelle Mutation? Was ist das für eine Mutation?
Vielen Dank im Voraus.
Das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom ist fast immer auf eine De-novo- Mutation (dh keine vererbte Mutation) im Lamin-A-Gen ( LMNA ) zurückzuführen. Die verantwortliche Mutation ist eine C-zu-T-Substitution an Position 1824. Bemerkenswerterweise ändert dies nicht die codierte Aminosäure, sondern erzeugt vielmehr eine neue Spleiß-Donorstelle im RNA-Transkript. Wenn diese Spleißstelle verwendet wird, führt dies zur Deletion von Informationen, die etwa 50 Aminosäuren innerhalb des Proteins und in der Nähe des C-Terminus entsprechen.
Während der Biogenese von normalem Lamin A wird ein C-terminales -CAAX-Motiv als Signal für Isoprenylierung, in diesem Fall Farnesylierung, erkannt. Die hinzugefügte Lipidgruppe wirkt als C-terminaler Membrananker. Dieser Anker wird jedoch anschließend entfernt, wenn das Protein nahe dem C-Terminus proteolytisch gespalten wird, wodurch 15 Aminosäuren einschließlich des C-terminalen Cysteins entfernt werden (zu diesem Zeitpunkt wurden die drei C-terminalen Reste entfernt). Die Spaltstelle für diese letzte Modifikation fehlt in HGPS-Lamin A, sodass die Farnesylgruppe nicht entfernt werden kann. Die Anhäufung von unverarbeitetem Lamin A verursacht die beobachteten Defekte in der Kernmembran.
Erikssonet al. (2003)Wiederkehrende De-novo-Punktmutationen in Lamin A verursachen das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom. Natur 423: 293-298
Capellet al. (2005) Die Hemmung der Farnesylierung von Progerin verhindert das charakteristische nukleare Bläschen des Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndroms. Proz. Natl. Akad. Wissenschaft. USA 102: 12879-12884