Wie funktioniert das MET-Gen und was passiert, wenn die Promotorregion mutiert wird?

Ich forsche über das vererbte Risiko von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) aufgrund gemeinsamer Kopienzahlvarianten (CNVs). Eine der Mutationen ist die 'CC'-Variante von Rs1858830 in der Promotorregion des MET-Gens. ( http://www.snpedia.com/index.php/Rs1858830 )

Nachdem ich etwas tiefer gegraben hatte, fand ich heraus, dass der Hepatozyten-Wachstumsfaktor eine ziemlich allgegenwärtige Verbindung im Körper ist und für das Wachstum / die Reparatur vieler Gewebe notwendig ist, nämlich der Leber und des Verdauungstrakts. Ich versuche, die direkte kausale Wirkung der Mutation selbst von den Auswirkungen zu trennen, die sie auf andere Gewebe hat, die ihrerseits eine Auswirkung auf das ASS-Risiko haben können.

Meine Frage stammt aus einer Studie, in der reduzierte Serum-HGF-Spiegel bei autistischen Kindern mit dieser Mutation gemessen wurden. ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3694825/ )

Ich bin verwirrt über die implizite kausale Wirkung der 'CC'-Variante auf die HGF-Spiegel, obwohl sie lediglich der Ligand für das MET-Gen ist? Bitte helfen Sie mir zu verstehen, wo im Gensignalisierungsprozess HGF ins Spiel kommt, was es bewirkt, welche Proteine ​​vom MET-Gen transkribiert werden und wie diese Mutation die Transkription dieser Proteine ​​beeinflusst.

Antworten (1)

HGF ist der Ligand für Met, einen Membranrezeptor, der an mehreren Transduktionswegen beteiligt ist. Gen-ID 4233, wir betrachten ein einzelnes Genprodukt für MET.

Wenn wir uns gerade die Wikipedia-Seite für c-Met durchlesen, wenn HGF an Met bindet, aktiviert es die Tyrosinkinase-Aktivität von Met. Met rekrutiert Gab1, und dieser Komplex vermittelt Wechselwirkungen mit Ras, P13K, ß-Catenin.. nicht nur Signalwege, die mit Autismus assoziiert sind, sondern auch mit invasivem Wachstumskrebs. Ein interessanter Hinweis zum C-Allel, es ist mit einer verminderten Met-Transkription verbunden. Zitieren eines kürzlich erschienenen Artikels,

Die vorliegenden morphologischen und funktionellen Studien haben einen hochgradig neuartigen Mechanismus offenbart, der durch die MET-Rezeptorsignalisierung verliehen wird, von dem wir zeigen, dass er eine pleiotrophe Rolle bei der Kontrolle sowohl der neuronalen als auch der Wirbelsäulenmorphologie und des Zeitverlaufs der glutamatergen Synapsenreifung auf CA1-Hippocampus-Neuronen spielt. Solche Befunde stimmen mit der Möglichkeit überein, dass die unzeitgesteuerte Reifung von glutamatergen Synapsen einer fehlerhaften Funktion von neuronalen Schaltkreisen zugrunde liegt, die während der Entwicklung mit MET angereichert werden.

Quelle

Die kritischen Ergebnisse derselben Studie zeigten also, dass wir eine Reifung von Nervengewebe sahen, als Met niedergeschlagen oder gelöscht wurde. Wenn ich jetzt also an Met und HGF denke, stellt Ihr Artikel fest, dass HGF in Autismus-Gehirnen verringert ist. Wenn wir (1) HGF für die Met-Funktion benötigen und (2) ASD einer verminderten Met-Funktion zugeschrieben werden kann und (3) das C-Allel die Met-Spiegel senkt, sehen wir uns im Grunde ein System an, das für ASD moduliert.

Vielen Dank für Ihre ausführliche Antwort. Können Sie erklären, was Sie mit "Modulation für ASD" meinen? Ich bin mir nicht ganz sicher, was Sie damit gemeint haben, da ich zwei Möglichkeiten sehe: 1.) Die HGF-Produktion wird aufgrund einer reduzierten Bindung mit MET herunterreguliert
Im Grunde habe ich nur gesagt, dass das System der Umstände auf einen Zustand zusteuerte, der ASD wahrscheinlicher machen würde. Aus dem eigentlichen Grund, warum der HGF-Spiegel reduziert wird, bin ich nicht allzu informiert!
2.) HGF ist der limitierende Reaktant in den oben erwähnten Wegen. Wenn Sie etwas Kontext möchten, ich untersuche die Wirkung von zusätzlichem HGF in einem Versuch, das Wachstum dendritischer Wirbelsäule zu normalisieren und die kognitive Funktion bei dieser speziellen Mutation wiederherzustellen. Ich würde auch gerne wissen, was Sie über die Auswirkungen auf das Zellwachstum / die Differenzierung in anderen Geweben denken / ist dies nur ein Problem des HGF-Mangels oder sind die Auswirkungen dieser Mutation hauptsächlich nachgelagert der Ligandenbindung?
Ich habe einige Artikel gelesen, in denen Stat3 und c-Src eine Rolle stromabwärts von c-Met spielen, wo sie Stat3 und c-Src im Promotor von HGF gefunden haben, der die HGF-Transkription erhöht. Wenn es eine Abnahme der relativen c-Met-Spiegel ist, die die Stat3/Src-vermittelte HGF-Transkription stark beeinflusst, könnte es sein, dass das eigentliche Problem bei den c-Met-Spiegeln liegt.
Noch eine Frage: Die Mutation selbst ist ein Basenwechsel von einem Guanin zu einem Cytosin. Bedeuten Mutationen in der Promotorregion im Allgemeinen, dass sich die RNA-Polymerase nicht vollständig an die Promotorregion anheften kann, was zu einer verringerten Replikation des zugehörigen Proteins führt? Wenn Sie „Abnahme von c-Met“ sagen, meinen Sie damit tatsächlich, dass weniger c-Met-Protein produziert wird?
Ich bin mir nicht sicher, was genau, aber entweder für Transkriptionsfaktoren oder für die Polymerase am Promotor. Die Affinität für den mutierten Promotor ist verringert, sodass weniger Transkripte hergestellt werden und der Zelle tatsächlich weniger Protein zur Verfügung steht.
Wie funktioniert das MET-Gen und was passiert, wenn die Promotorregion mutiert wird?
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