Wie finden Membranproteine ​​ihre Zielorte?

Das ist eine großartige Frage. Eine umfassende Antwort würde den Rahmen einer Antwort in einem Forum wie diesem sprengen. Ich werde hier so gut wie möglich zusammenfassen, aber wenn Sie wirklich daran interessiert sind, sollten Sie sich einige der Arbeiten von Randy Schekman und Tom Rapoport ansehen , die eine Menge Pionierarbeit auf diesem Gebiet geleistet haben und Papiere von mehr als zwei haben vor Jahrzehnten auf ihren Labor-Websites. Ich werde allgemein über Membranproteine ​​sprechen, bin mir aber nicht sicher, wie der Zustand des Feldes speziell für Na+-Kanäle ist, daher kann ich diesen speziellen Fall nicht zu sehr kommentieren. Viele der Details der Prozesse, die ich erwähnen werde, sind immer noch Bereiche aktiver Forschung, daher werde ich versuchen, mich hauptsächlich an das zu halten, was (nach bestem Wissen) gut charakterisiert wurde.

Um das Problem noch einmal zu formulieren, werden Proteine ​​im Allgemeinen im Lumen des endoplasmatischen Retikulums synthetisiert , das eine wässrige Umgebung ähnlich dem Cytosol in vielen (aber nicht allen) Wegen ist. Membranproteine, die in wässrigen Umgebungen nicht stabil sind, müssen jedoch:

1) Finden Sie einen Weg vom ER-Lumen in eine Membran.
2) Vom ER in die richtige Membran gelangen, damit sie ihre zelluläre Funktion erfüllen können.

Wir beginnen mit Schritt 1, aber der Schlüssel zu beiden ist ein kritischer, aber oft unterschätzter Aspekt der Proteinbiologie, der als Signalpeptid bezeichnet wird . Das Signalpeptid ist einfach eine N-terminale Sequenz von Aminosäuren, die dem vorausgeht, was wir normalerweise als den Beginn eines reifen Proteins betrachten würden. Es ist relativ kurz, normalerweise nur ~30 Aminosäuren lang. Es wird durch eine Protease vom reifen Protein abgespalten, sobald das Protein gefaltet ist und sich in der Membran befindet. Bis dahin dient das Signalpeptid als molekularer Marker, der anzeigt, wohin das entstehende Protein gehen und wie es behandelt werden soll. Es überrascht nicht, dass es viele verschiedene Signalpeptide gibt, die mehrere Funktionen erfüllen, und sie werden nicht nur für Membranproteine ​​​​verwendet.

Nehmen wir also an, wir befinden uns im ER-Lumen und haben einige mRNA, die für ein Membranprotein kodiert, das für die Plasmamembran bestimmt ist. Die erste Aminosäure, die aus dem Ribosom hervorgeht, ist die Signalsequenz, in diesem Fall eine spezifische Signalsequenz, die anzeigt, dass es sich um ein Plasmamembranprotein handelt. Sobald die Signalsequenz aus dem Ribosom austritt, wird sie von einem Ribonukleoprotein-Komplex (d. h. einem Komplex aus RNA und Protein) erkannt, der als Signalerkennungspartikel bezeichnet wird . Sobald das SRP an das Signalpeptid bindet, wird die Translation gestoppt und der gesamte Komplex bewegt sich zur ER-Membran, wo er einen Komplex mit einem anderen großen Proteinkomplex namens Translokon bildet. Ich kann in dieser Antwort allein nicht auf die Feinheiten dieser Komplexe und ihrer Funktionen eingehen, aber die einfache Beschreibung lautet, dass das Translokon eine ATPase enthält, die das Membranprotein bei der Translation mit der richtigen Ausrichtung in die ER-Membran einfügen kann. Die Hydrolyse von ATP liefert Energie, um die entstehende Polypeptidkette in die hydrophobe Membran zu bewegen, wo Chaperone ihr beim Falten helfen. Dieser Prozess wird teilweise durch die Erkennung hydrophober Transmembranregionen der Proteine ​​durch das Translokon angetrieben. Durch einen ähnlichen Mechanismus kann es auch lösliche, zytosolische Proteine ​​durch die Membran bewegen.

Nachdem das Protein nun transloziert wurde, spaltet eine Peptidase die Signalsequenz vom Protein ab. Ab hier übernehmen Sortiersignale. In der Regel handelt es sich dabei um einfache Sequenzmotive in der ersten Transmembrandomäne, die ähnlich wie eine Signalsequenz wirken, jedoch nicht gespalten werden . Sortiersignale können jedoch in einigen Fällen auch Peptidabschnitte im gesamten Protein sein .

Diese Sequenzmotive werden von der Zelltransportmaschinerie erkannt. Ohne zu sehr ins Detail zu gehen, werden die Proteine ​​in Vesikel gesammelt und zu anderen Organellen transportiert. Normalerweise ist die erste Station für Proteine ​​der Golgi-Apparat, wo typischerweise viele posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung stattfinden. Ich bin Biochemiker und kein Zellbiologe, daher bin ich nicht der qualifizierteste, um auf die Details des subzellulären Handels einzugehen. Es genügt zu sagen, sobald das Protein im Golgi fertig verarbeitet ist, wird es in andere Organellen, wie die Plasmamembran, transportiert, wobei wie zuvor Vesikeltransport verwendet wird. Nach meinem Verständnis wird das Protein basierend auf seinen Sortiersignalen sowie anderen Markern in die richtigen Vesikel sortiert (in einigen Fällen können bestimmte posttranslationale Modifikationen an bestimmten Proteinen seinen Transport beeinflussen). Die Vesikel erkennen die richtige Zielmembran teilweise durch die Lipidzusammensetzung dieser Membran. Zum Beispiel,Phosphoinositide haben einen großen Einfluss auf den Membrantransport , und viele Membranen können anhand ihrer Phosphoinositid-Signatur unterschieden werden.

Wie auch immer, das ist ein sehr breiter Überblick über die Antwort auf Ihre Frage. Es tut mir leid, dass ich nicht zu viel zu den Feinheiten des Mobilfunkverkehrs sagen kann, ich habe nicht das Fachwissen, um diese Literatur schnell genug durchzugehen, um Ihre Frage in einem angemessenen Zeitrahmen zu beantworten. Ich hoffe, dies ist hilfreich, um Sie in die richtige Richtung zu weisen, und viel Glück!

Ist aktiver Transport eine Antwort? Mit speziellen Signal- und Interaktionspeptiden im Inneren des Proteins können Proteine ​​an verschiedene Sublokationen gelenkt werden. Wenn Sie daran interessiert sind, wie sich Na+-Kanäle am AIS ansammeln, lesen Sie zum Beispiel Gasser et al. 2012, das ist ein sehr schönes Papier, das zeigt, dass das Ankyrin-Bindungsmotiv ausreicht, um Na+-Kanäle am AIS zu clustern.