Wie unterscheidet sich die Pharmakodynamik der NSAIDs und gibt es „resistente“ COX-Phänotypen?

Dies ist ein Entwurf.

Wie unterscheidet sich die Pharmakodynamik der NSAIDs - -?

Mercks Handbuch Kap. 36, um ein bisschen auf einer Einführungsebene zu beginnen:

Die entzündungshemmende Aktivität der NSAIDs wird hauptsächlich durch die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen vermittelt (Abbildung 36–2). Verschiedene NSAIDs haben zusätzliche mögliche Wirkungsmechanismen, einschließlich Hemmung der Chemotaxis, Herunterregulierung der Interleukin-1-Produktion, verringerte Produktion von freien Radikalen und Superoxid und Interferenz mit Calcium-vermittelten intrazellulären Ereignissen. Aspirin acetyliert und blockiert die Thrombozyten-Cyclooxygenase irreversibel, während die meisten nicht-COX-selektiven NSAIDs reversible Inhibitoren sind.

und siehe die kommende Antwort unten. Diese Fragen sollen gemeinsam beantwortet werden. Sie aufzuteilen kann verwirrend sein.

Gibt es einen Unterschied in dem Ausmaß, in dem diese Medikamente die Enzyme manipulieren / hemmen (ich nehme an, dass ihre Affinitäten für COX-1 und COX-2 zumindest etwas unterschiedlich sind)?

Siehe Kapitel 1.03.3 in Comprehensive Natural Products II: Chemistry and Biology: 10 Volume Set :

und ihre Schlussfolgerungen über die Struktur

und bitte sehen Sie sich das ganze Kapitel des Buches an, da es um das Thema geht - und ich denke, ein gutes.

Von Katzung et al.

Die Selektivität für COX-1 gegenüber COX-2 ist variabel und für die älteren NSAIDs unvollständig, aber viele selektive COX-2-Hemmer wurden synthetisiert. Die selektiven COX-2-Hemmer beeinflussen die Thrombozytenfunktion in ihren üblichen Dosen nicht.

Andererseits können selektive COX-2-Hemmer das Auftreten von Ödemen und Bluthochdruck erhöhen.

Alle neueren NSAIDs sind in unterschiedlichem Maße analgetisch, entzündungshemmend und fiebersenkend, und alle (mit Ausnahme der COX-2-selektiven Mittel und der nichtacetylierten Salicylate) hemmen die Blutplättchenaggregation. NSAIDs sind alle magenreizend und können auch mit Magen-Darm-Geschwüren und -Blutungen in Verbindung gebracht werden, obwohl die neueren Mittel als Gruppe dazu neigen, weniger Magen-Darm-Reizungen zu verursachen als Aspirin.

Kurz gesagt, es muss Unterschiede geben, inwieweit diese Medikamente die Enzyme manipulieren/hemmen. Bitte sehen Sie

• Selinsky BS, Gupta K., Sharkey CT, Loll PJ. Strukturanalyse der NSAID-Bindung durch Prostaglandin-H2-Synthase: Zeitabhängige und zeitunabhängige Inhibitoren rufen identische Enzymkonformationen hervor. Biochemistry 40, 5172–5180 (2001).

Definition der COX-Inhibitor-Selektivität von NSAIDs: Implikationen für das Verständnis der Toxizität. Experte Rev. Clin Pharmacol. 2010;3(6):769-776 . Und siehe das Kapitel Expertenkommentar , das sich am Ende der Veröffentlichung dort befindet:

Ungeachtet der Vorbehalte bezüglich der IC50-Werte haben In-vitro-Analysen der COX-1- und COX-2-Selektivität von NSAIDs zu dem Konzept geführt, dass die Hemmung von COX-1 die vorherrschende Verringerung der Synthese von schleimhautschützenden PGs und damit die gastrointestinale Toxizität erklärt NSAIDs relativ zur COX-2-Hemmung, die bei der Heilung von Geschwüren eine Rolle spielt

Handbuch von Merck Kapitel 36

Die Entdeckung von zwei Cyclooxygenase-Isoformen (COX-1 und COX-2) führte zu dem Konzept, dass die konstitutive COX-1-Isoform dazu neigt, eine homöostatische Funktion zu haben, während COX-2 während einer Entzündung induziert wird und dazu neigt, die Entzündungsreaktion zu erleichtern. Auf dieser Grundlage wurden hochselektive COX-2-Inhibitoren entwickelt und auf den Markt gebracht, in der Annahme, dass solche selektiven Inhibitoren sicherer als nicht-selektive COX-1-Inhibitoren sind, jedoch ohne Wirksamkeitsverlust.

Entzündungsprozesse werden sowohl von COX-1 als auch von COX-2 unterschiedlich ausgedrückt. Das bedeutet, dass eine Veränderung der Zellmembran lysosomale Enzyme anders exprimiert:

Der mit einer Entzündung verbundene Zellschaden wirkt auf Zellmembranen, um Leukozyten zu veranlassen, lysosomale Enzyme freizusetzen; Arachidonsäure wird dann aus Vorläuferverbindungen freigesetzt und verschiedene Eicosanoide werden synthetisiert.

Auch der Cyclooxygenase (COX)-Weg des Arachidonat-Stoffwechsels produziert Prostaglandine, die eine Vielzahl von Wirkungen auf Blutgefäße, Nervenenden und an Entzündungen beteiligte Zellen haben. (Siehe Merck, Kap. 18)

Ich mag die Abbildung 36.2 in Mercks Handbuch. Um Ihre Frage besser zu beantworten, könnte man die Pfeile dort mit relevanten Enzymen in den jeweiligen Prozessen beschriften und diese zwischen COX-1 und COX-2 vergleichen und auf entsprechende Publikationen beziehen (nur wenige vorhanden!).

Adrenalin und andere Verbindungen aktivieren den Cyclooxygenase-Weg, beispielsweise den COX-1-Weg, und die Umwandlung von Arachidonat in PGs und TXs. [2, p. 67] Das klassische Massenwirkungsgesetz erlaubt es, die reversible Bindung zu beschreiben:

$$\begin{equation} [Protein] + [L] \rightleftharpoons^{k_{1}}_{k_{-1}} [Protein-L] \end{equation}$$

wo$L$ist Ligand, Protein-L der Protein-Ligand-Komplex,$k_1$die Geschwindigkeitskonstante der Vorwärtsreaktion, während$K_{-1}$die Geschwindigkeitskonstante der Rückreaktion. Diese Feinregulation unterscheidet sich zwischen COX-1 und COX-2 auf enzymatischer Ebene, die durch Zytokine reguliert wird .

COX-1 wird im Vergleich zu COX-2 bei Entzündungen nur wenig aktiviert. COX-2 ist in Makrophagen (chronische Entzündung! - Zytokine), Fibroblasten, Endothelzellen, Synovialflüssigkeiten und Chondriozyten vorhanden.

[A]gibt es „resistente“ COX-Phänotypen?

Ich habe noch nichts davon gehört, dass es das nicht geben würde. Es gibt so viele Komponenten in PGHS, die Resistenzen entwickeln können.

[A] Gibt es bekannte Phänotypen von COX-1- und COX-2-Enzymen, die in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden sind und die Wirkung dieser Medikamente beeinflussen?

Bitte sehen Sie für die Phänotypen von COX-1 hier , während über COX-2 viel weniger geforscht wurde, siehe hier - keine bekannten Phänotypen, siehe hier . Bitte beachten Sie auch, dass COX mindestens zwei Isoformen hat: COX-1 (PGHS-1) und COX-2 (PGHS-2).

COX-1-Phänotypen

• 176805, hier

Gibt es Hinweise darauf, ob sich die NSAIDs in bestimmten Bereichen des Körpers kompartmentartig ansammeln?

Nein.

Jede Krankheit hat ihre eigenen Merkmale. Gicht hat zum Beispiel Schwellungen der Syvovialgelenke und die Verwendung von NSAIDs mit COX-2. Meine Professorin für Bauchchirurgie hat auf diese Frage direkt geantwortet - unmöglich pauschal zu beantworten, was ich ihr zustimme. (17.10.2014)

Ich denke, das OP hat einige Antibiotika im Sinn, die sich in einigen Teilen des Körpers konzentrieren (z. B. Chinolone der 1. Generation, die sich in den Nierentubuli und der Blase konzentrieren und somit eine lokale antibakterielle Wirkung ausüben). Es gibt keinen ähnlichen Effekt mit NSAIDs.

Stattdessen haben NSAIDs lokale und systemische Wirkungen, nicht weil sie sich in einigen Teilen des Körpers konzentrieren, sondern weil sie selbst mehrere Mechanismen haben. Bitte lesen Sie diesen Thread über die Wirkung von NSAIDs auf den Magen .

Gibt es Unterschiede in der Fettlöslichkeit etc. zwischen den verschiedenen Medikamenten?

Fatburner – natürlich gibt es Unterschiede in der Fettlöslichkeit zwischen verschiedenen NSAIDs. Bitte lesen Sie diese Publikation Löslichkeit nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs) in wässrigen Lösungen nichtionischer Tenside . Ich werde diesen Teil nächste Woche mehr aktualisieren.

Andere Quellen

1. Basic and Clinical Pharmacology, 11. Auflage, 2009, Bertram Katzung.
2. Meine Notizen während des Biochemieunterrichts in Tartu 2011-2013