Die Auswirkung auf die Wirksamkeit und Potenz eines nicht-kompetitiven Antagonisten, der an die aktive Stelle des Rezeptors bindet (Dosis-Antwort-Kurve)

Kurze Antwort

„Nicht-kompetitive Inhibitoren der Bindung an das aktive Zentrum“ werden als Inhibitoren vom gemischten Typ bezeichnet . Diese Inhibitoren weisen Merkmale sowohl von kompetitiven als auch nicht-kompetitiven Inhibitoren auf, da sie Km erhöhen _{( wie ein kompetitiver Inhibitor) und Vmax} verringern (wie ein nicht-kompetitiver Inhibitor).


Hintergrund

Was für eine interessante Frage!

Theoretisch ist ein reversibler Inhibitor, der an das aktive Zentrum eines Enzyms bindet, per Definition kompetitiv. In einem Übersichtsartikel von Blat (2010) erwähnt der Autor, dass Inhibitoren der Bindung an aktive Zentren, die eine nicht-kompetitive Hemmung aufweisen, in der Tat ungewöhnlich sind. Solche Inhibitoren werden als Inhibitoren vom gemischten Typ bezeichnet . In vielen Fällen wird das ungewöhnliche Verhalten beobachtet bei (1) Enzymen , die eine Exosite für die Substratbindung verwenden, oder (2) Isomechanismus-Enzymen , (3) Enzymen mit mehreren Substraten/Produkten und/ oder (4) Produkten und zweistufigen Bindungsinhibitoren .

(1) Enzyme mit einem Exosite haben eine Substraterkennungsstelle, die sich von der aktiven Stelle unterscheidet. Beispielsweise binden einige Proteasen ihr Ziel an der Exosite und katalysieren dann die Proteolyse im aktiven Zentrum. Inhibitoren vom gemischten Typ binden dann an die Exosite und induzieren dadurch ein nicht-kompetitives Verhalten, da das aktive Zentrum nicht gebunden ist.

(2) Isomechanismus-Enzyme sind Enzyme, die während der Katalyse mehreren strukturellen Übergangsänderungen unterliegen. Wenn eine dieser Konformationen geschwindigkeitsbestimmend ist und den Inhibitor vom gemischten Typ bindet, kann sie das Enzym nicht-kompetitiv hemmen, wenn eine andere Konformationsform das Substrat bindet.

(3) Enzyme mit mehreren Substraten oder Produkten folgen manchmal einer sequentiellen Bindung und Freisetzung von zwei Substraten (oder Produkten). Angenommen, Substrat A und Cofaktor B (z. B. NADPH). Das Enzym wandelt Substrat A in A' und Cofaktor B in B' um. Nehmen wir nun an, dass das obligatorische Enzym A' freisetzen muss, bevor B' freigesetzt werden kann, und dass der B'-gebundene Zustand nicht in der Lage ist, Substrat A im aktiven Zentrum zu binden, aber in der Lage ist, den Inhibitor vom gemischten Typ zu binden. Auch in diesem Fall wird ein nicht-kompetitives Hemmungsmuster beobachtet.

(4) Zweistufige Bindungsinhibitoren beziehen sich auf Inhibitoren, die eine Konformationsänderung des Enzyms nach Bindung seines Inhibitors verursachen, die sehr langsam zurückkehrt. Im konformativ veränderten Zustand kann das Enzym das Substrat nicht binden und die Konkurrenz mit dem Substrat geht verloren. Der extremste Fall sind Inhibitoren, die kovalent an das aktive Zentrum binden (beachten Sie, dass dies der von @RoverEye angesprochene Mechanismus ist).

Sie fragen, was die Dosis-Wirkungs-Diagramme von Inhibitoren vom gemischten Typ sind. Eine gebräuchlichere Methode zur Darstellung des Inhibitorverhaltens ist die Verwendung von Lineweaver-Burk-Diagrammen. Viele Enzyme folgen der Michaelis-Menten-Kinetik ( Berg et al., 2002 ) und durch Auftragen der Enzymkinetik als Lineweaver-Burk-Plots erhält man mehr Einblick in die Affinität ( K _m , Sie nennen dies „Potenz“) und die maximale Geschwindigkeit des Enzyms ( V _max , Sie nennen das „Wirksamkeit“) im Vergleich zu Dosis-Wirkungs-Diagrammen. In Lineweaver-Burk-Plots wird die reziproke Geschwindigkeit des Enzyms gegen den Kehrwert der Substratkonzentration aufgetragen, was zu einer Geraden führt, aus deren Affinität durch lineare Regression leicht eine maximale Geschwindigkeit erhalten werden kann.

Die folgenden Grafiken, die vom Illinois Institute of Technology stammen , zeigen die drei verschiedenen diskutierten Arten der Hemmung, beginnend mit den beiden häufigsten Arten:

^{Kompetitive Inhibitoren _erhöhen Km(dh Substrataffinität verringern)} .

^{Nicht-kompetitive Inhibitoren verringern Vmax (d. h. verringern den Substratumsatz)}

^{Inhibitoren vom gemischten Typ erhöhen Km und verringern Vmax}


Referenzen
- Berg et al. (2002). Biochemistry , 5. Auflage
– ^Blat , Chem Biol Drug Des 2010; 75 (6):535-40

Das ist eine schwierige Frage. Ich las diese Arbeit Patrono, C., et al. "Klinische Pharmakologie der Thrombozyten-Cyclooxygenase-Hemmung." Auflage 72.6 (1985): 1177-1184. und sie schienen diesen Absatz in der Einleitung nicht zu erwähnen.

Thrombozyten-Cyclooxygenase oder Prostaglandin (PG) H-Synthase (dh das Enzym, das aus Membranphospholipiden freigesetztes Arachidonat in PG-Endoperoxide umwandelt) ist das Ziel mehrerer Thrombozytenaggregationshemmer, die die Aktivität des Enzyms reversibel oder irreversibel blockieren können, indem sie mit dem Substrat konkurrieren oder dauerhaft Veränderung des aktiven Zentrums. Solche Arzneimittel gehören zur Klasse der sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Aspirin), umfassen aber auch ein Urikosurikum, dh Sulfinpyrazon.

Wir müssen also nach DRC eines NSAID suchen, um COX zu sagen. Jetzt konnte ich kein gutes DRC für Aspirin finden (Wenn Sie es finden, lassen Sie es mich in den Kommentaren unten wissen. Ich würde es gerne ansehen). Aber ich fand DRC für andere Medikamente, die COX hemmen.

Es führte mich zu diesem Artikel Walker, M., et al. "Ein dreistufiger kinetischer Mechanismus zur selektiven Hemmung von Cyclooxygenase-2 durch diarylheterocyclische Inhibitoren." Biochem. J 357 (2001): 709-718. die die Hemmung von COX2 durch ein NSAID namens Celecoxib beschrieb.

Die Hemmung von COX-Isoenzymen durch NSAIDs entspricht im Allgemeinen einem von drei Hemmmechanismen: einfache reversible Hemmung, wie durch Ibuprofen gezeigt; zeitabhängige reversible Hemmung, die sowohl schwächer bindende Inhibitoren wie Naproxen als auch fest bindende Inhibitoren wie Indomethacin und Meclofenaminsäure umfasst; und irreversible kovalente Hemmung, wie durch Aspirin und o-(Acetoxyphenyl)hept-2-inylsulfid ('APHS') gezeigt. Die meisten der traditionellen NSAIDs zeigen ähnliche Hemmmechanismen sowohl gegen COX-1 als auch COX-2 und sind relativ nicht selektiv. COX-2-selektive diarylheterocyclische Inhibitoren zeigen jedoch unterschiedliche Hemmmechanismen für die beiden Isoformen .Beispielsweise wurde berichtet, dass Celecoxib ein reversibler kompetitiver Inhibitor von COX-1 ist, während es eine zeitabhängige irreversible Hemmung von COX-2 zeigt.

In Anbetracht der hervorgehobenen Aussage denke ich, dass Sie die COX1-Kurve als standardmäßige kompetitive Hemmung und COX2 als nicht kompetitive Hemmung betrachten können. Die resultierende Änderung ist im Wesentlichen die Kurvenform selbst (die nach rechts verschoben wird).

Die DRCs wurden hier berichtet: Tacconelli, Stefania, et al. "Die biochemische Selektivität neuartiger COX-2-Hemmer in Vollblut-Assays der COX-Isozym-Aktivität." Current Medical Research and Opinion® 18.8 (2002): 503-511.

Interessanterweise beschrieb die zweite Veröffentlichung (von Walker) auch, wie (von den Autoren vorgeschlagen) die Bindung erfolgt. Eine sehr interessante Lektüre.