Apoptose gegen Nekroptose

Aus meinen Messwerten geht hervor, dass die Zelle zur Nekroptose übergeht, wenn die Procaspasen 8 oder 10 nicht verfügbar sind. Was macht diese Procaspasen unverfügbar und warum unterstützt eine Zelle die Nekropotose?

Dies scheint zu stimmen.

Mäuse mit einer bedingten Deletion von Caspase-8 im Darmepithel (Casp8ΔIEC) entwickelten spontan entzündliche Läsionen im terminalen Ileum und waren sehr anfällig für Colitis. Casp8ΔIEC-Mäusen fehlten Paneth-Zellen und sie zeigten eine reduzierte Anzahl von Becherzellen, was auf eine fehlregulierte antimikrobielle Immunzellfunktion des Darmepithels hindeutet. Casp8ΔIEC-Mäuse zeigten einen erhöhten Zelltod im Paneth-Zellbereich von Dünndarmkrypten. Der Tod von Epithelzellen wurde durch den Tumornekrosefaktor (TNF)-α induziert, war mit einer erhöhten Expression des Rezeptor-interagierenden Proteins 3 (Rip3; auch als Ripk3 bekannt) verbunden und konnte durch Blockade der Nekroptose gehemmt werden.

Caspase-8 ist eine Cysteinprotease, die entscheidend an der Regulierung der zellulären Apoptose beteiligt ist. Bei Aktivierung von Todesrezeptoren, einschließlich TNF-Rezeptor und Fas, wird Caspase-8 durch begrenzte Autoproteolyse aktiviert und die prozessierte Caspase-8 löst anschließend die Caspase-Kaskade aus, die schließlich zum apoptotischen Zelltod führt. Caspase-vermittelte Apoptose ist wichtig für den Umsatz von IECs und für die Gestaltung der Morphologie des Gastrointestinaltrakts 4.

• 2011 – Caspase-8 reguliert TNF-α-induzierte epitheliale Nekroptose und terminale Ileitis

Caspase-8 spielt sowohl eine protode als auch eine überlebensfördernde Rolle, indem es je nach Zelltyp und Stimulus die Apoptose vermittelt und/oder die RIPK1-vermittelte Nekroptose verhindert. Wir fanden heraus, dass entzündliche Stimuli (LPS, Lipoteichonsäure oder TNF-α) eine Erhöhung der Caspase-8-IETDase-Aktivität in primären Rattenmikroglia verursachten, ohne Apoptose zu induzieren. Die Hemmung von Caspase-8 mit entweder Z-VAD-fmk oder IETD-fmk führte zu einer Nekrose der aktivierten Mikroglia. Die Hemmung von Caspasen mit Z-VAD-fmk tötete in keinem Zustand nicht aktivierte Mikroglia oder Astrozyten und Neuronen. Necrostatin-1, ein spezifischer Inhibitor von RIPK1, verhinderte den durch Mikroglia-Caspase-Hemmung induzierten Tod, was darauf hinweist, dass der Tod durch Nekroptose erfolgte.

• 2013 – Caspase-Inhibitoren schützen Neuronen, indem sie eine selektive Nekroptose entzündeter Mikroglia ermöglichen.

Nekrose wird seit langem als Folge von extremen physikalisch-chemischen Belastungen wie Hitze, osmotischem Schock, mechanischer Belastung und Frost-Tau-Wechsel beschrieben, die Zellen schnell und direkt töten. Daher wurde dieser Zelltod als unkontrollierte und zufällige Nekrose beschrieben, die durch den Verlust der Plasmamembranintegrität und den Zellkollaps gekennzeichnet ist, obwohl die Kerne während dieses Prozesses weitgehend intakt bleiben (Krysko et al., 2008a, 2008b; Vanden Berghe et al., 2010). Der Verlust der Membranintegrität und die Freisetzung von intrazellulärem Inhalt verleihen nekrotischen Zellen die Fähigkeit, eine Entzündungsreaktion auszulösen. Diese immunogenen endogenen Moleküle fallen unter den Oberbegriff „damage-associated Molecular Patterns“ (DAMPs) (Garg et al., 2010; Kryskoet al., 2011). Dazu gehören im Fall einer akzidentellen Nekrose HMGB1, IL-1a, Harnsäure, DNA-Fragmente, Mitochondriengehalt und ATP (Tabellen 1 und 2) (Eigenbrod et al., 2008; Kono et al., 2010; Krysko et al., 2008a; Sauter et al., 2000). Da die Nomenklatur von DAMPs in der Literatur verwirrend ist, definieren wir hier DAMPs als eine Familie von Molekülen, die in physiologischem Zustand intrazellulär sind

• 2013 - Nekroptose: Die Freisetzung von schadensassoziierten molekularen Mustern und ihre physiologische Relevanz

Basierend auf den obigen Artikeln würde ich sagen, dass Capsase-8 ein Signal dafür ist, dass die Apoptose gut funktioniert und die Zelle sich selbst töten kann, wann immer sie will. Geht dieses Signal also aufgrund einer Infektion, Mutation oder einer ausgedehnten Zellschädigung verloren, hat die Zelle keine andere Wahl, als den nekrotischen Signalweg zu aktivieren.

• Abbildung 1 – Zellüberleben und programmierter Zelltod – Quelle

Während der Tumorentstehung führt ein signifikanter Verlust oder eine Inaktivierung von Hauptmitgliedern in der Caspase-Familie zu einer Beeinträchtigung der Apoptose-Induktion, was zu einem dramatischen Ungleichgewicht in der Wachstumsdynamik führt, was letztendlich zu einem anormalen Wachstum menschlicher Krebsarten führt. Die jüngste Nutzung von Apoptose-Wegen zur Wiederherstellung der Apoptose-Induktion durch Caspase-Reaktivierung hat neue molekulare Plattformen für die Entwicklung therapeutischer Strategien bereitgestellt, die gegen fortgeschrittenen Prostatakrebs sowie andere solide Tumore wirksam sind.

• 2012 - CASPASE CONTROL: PROTAGONISTEN DER APOPTOSE VON KREBSZELLEN

Diese Ergebnisse zeigen, dass, obwohl Apoptose/Medikamentenresistenz eine beeindruckende „Hochburg“ von Krebs gegenüber Chemotherapie ist, die Anfälligkeit für Nekroptose eine intrinsische „Schwachstelle“ von Krebs ist.

• 2007 – Angriff auf die Schwachstelle von Krebs durch Induktion von Nekroptose

Caspasen spielen eine zentrale Rolle beim Zelltod und werden von verschiedenen Viren angegriffen, um das Überleben der Zelle zu verlängern. Zum Beispiel interagieren virale IAPs (Inhibitoren der Apoptose) mit den prozessierten aktiven Caspasen und hemmen sie, entweder durch Blockieren des katalytischen Teils der Enzyme oder durch E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität von RING-Domänen, die auf Caspasen für einen schnellen Abbau über das Proteasom abzielen. Baculoviren, Asfiviren oder irisierende Viren codieren solche IAPs. Eine weitere Klasse von Caspase-Inhibitoren, die häufig unter Pockenviren zu finden sind, sind die Serinproteinase-Inhibitoren Serpine: CrmA/SPI-2. Crma zielt auf Cysteinproteasen wie Wirt Caspase 1 und Caspase 8 ab.

• Viruszone - Hemmung von Wirts-Caspases durch Viren

Pathogene zielen spezifisch sowohl auf den von Caspase 8 abhängigen apoptotischen Zelltodweg als auch auf den nekrotischen Zelltodweg ab, der von Rezeptor-interagierendem Protein 1 (RIP1; auch bekannt als RIPK1) und RIP3 (auch bekannt als RIPK3) abhängig ist. Die grundlegende Co-Regulation dieser beiden Zelltodwege entstand, als der Tod von Mäusen in der Mitte der Schwangerschaft, denen das FAS-assoziierte Todesdomänenprotein (FADD) oder Caspase 8 fehlte, durch die Eliminierung von RIP1 oder RIP3 rückgängig gemacht wurde, was auf eine weitaus stärker verflochtene Beziehung hinweist, als bisher angenommen . Daher benötigen Säugetiere Caspase-8-Aktivität während der Embryogenese, um die Kinasen RIP1 und RIP3 als Teil des Dialogs zwischen zwei unterschiedlichen Zelltodprozessen zu unterdrücken, die zusammen verstärkende Rollen bei der Wirtsabwehr gegen intrazelluläre Pathogene wie Herpesviren erfüllen.

Das MCMV-Protein vICA verhindert die Aktivierung von Caspase 8 und sensibilisiert die Zellen für eine durch Todesrezeptoren induzierte Nekroptose. Darüber hinaus blockiert das MCMV-Protein vIRA Nekroptose und MCMV-induzierte programmierte Nekrose, indem es RHIM (RIP homotypische Interaktionsmotive)-abhängige Wechselwirkungen hemmt.

• 2012 – Virale Infektion und die Evolution von Caspase 8-regulierten apoptotischen und nekrotischen Todeswegen

Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass sich diese Form des Todes entwickelt hat, um einen „Ersatzweg“ bereitzustellen. Tatsächlich produziert das Kuhpockenvirus den Faktor CrmA, einen potenten apikalen Caspase-Inhibitor, der in der Lage ist, die Apoptose zu blockieren (Ray et al., 1992; Gagliardini et al., 1994). Mehrere viral codierte Gene werden in ähnlicher Weise produziert, um Apoptose zu verhindern, und somit ist klar, dass die Hemmung von Apoptose ein wichtiges Mittel ist, das Viren ausgenutzt haben, um eine Immunabwehr zu verhindern. Interessanterweise induziert das Cytomegalovirus über den Interferon-Regulationsfaktor DAI eine RIP3-vermittelte Nekroptose (Upton et al., 2012). Dieses Virus produziert auch ein Protein namens viRA, ein Protein, das den Zusammenbau von RIP1/RIP3-Nekrosomen und die daraus resultierende Nekrotose stört. Während also die physiologische(n) Funktion(en) der Nekroptose noch vollständig ausgearbeitet werden müssen, Es ist klar, dass dieser zelluläre Prozess während der Evolution schon lange existiert. Es ist wahrscheinlich, dass die Nekroptose in Tumorzellen als „Achillesferse“ dienen kann, und ein besseres Verständnis des Prozesses kann somit neue Therapien für Krebstherapeutika aufzeigen.

• 2014 - Große Herausforderungen bei Zelltod und -überleben: Apoptose vs. Nekroptose

Es scheint auch einen dritten Weg zu geben, der Ferroptose genannt wird.

Die TNF-induzierte Nekroptose hängt von Aktivitäten der rezeptorinteragierenden Protein-1-Kinase, des mitochondrialen Komplexes I und der zytosolischen Phospholipase A2 ab, während die H2O2-induzierte Nekrose eisenabhängige Fenton-Reaktionen erfordert.

• 2009 - Nekroptose, Nekrose und sekundäre Nekrose konvergieren bei ähnlichen zellulären Zerfallsmerkmalen

Das Übergangsmetall Eisen ist lebensnotwendig, jedoch sind potenziell toxische Eisen-katalysierte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in einer sauerstoffreichen Umgebung unvermeidlich. Eisen und ROS werden zunehmend als wichtige Initiatoren und Mediatoren des Zelltods in einer Vielzahl von Organismen und pathologischen Situationen anerkannt. Hier überprüfen wir die jüngsten Entdeckungen bezüglich des Mechanismus, durch den Eisen und ROS am Zelltod beteiligt sind. Wir beschreiben die verschiedenen Rollen von Eisen bei der Auslösung des Zelltods, Ziele von eisenabhängigen ROS, die den Zelltod vermitteln, und eine neue Form des eisenabhängigen Zelltods, die als Ferroptose bezeichnet wird. Jüngste Fortschritte beim Verständnis der Rolle von Eisen und ROS beim Zelltod bieten unerwartete Überraschungen und schlagen neue therapeutische Wege zur Behandlung von Krebs, Organschäden und degenerativen Erkrankungen vor

• 2013 - Die Rolle von Eisen und reaktiven Sauerstoffspezies beim Zelltod

• 2012 - Häm induziert programmierte Nekrose auf Makrophagen durch autokrine TNF- und ROS-Produktion

Nicht nur ein dritter, es gibt noch viel mehr Wege (Pyroptose, MPT-RN, Parthanatos, Ferroptose, NETosis).

• Abbildung 2 - Signalwege des regulierten Zelltods.
  2014 - Regulierter Zelltod und Entzündung: Eine Autoamplifikationsschleife verursacht Organversagen