Enzymhemmung durch Alpha-2-Makroglobulin

Lassen Sie uns zuerst die richtige Definition von Selbstmordhemmung sehen, wie sie von Wikipedia gegeben wird (Hervorhebung von mir):

In der Biochemie ist die Suizidhemmung, auch bekannt als Suizidinaktivierung oder mechanismusbasierte Hemmung, eine irreversible Form der Enzymhemmung, die auftritt, wenn ein Enzym bindet$\alpha$Substratanalogon und bildet damit während der "normalen" Katalysereaktion durch eine kovalente Bindung einen irreversiblen Komplex . Der Inhibitor bindet an das aktive Zentrum, wo er durch das Enzym modifiziert wird, um eine reaktive Gruppe zu erzeugen, die irreversibel reagiert, um einen stabilen Inhibitor-Enzym-Komplex zu bilden. Dies verwendet normalerweise eine prosthetische Gruppe oder ein Coenzym, wodurch elektrophile alpha- und beta-ungesättigte Carbonylverbindungen und Imine gebildet werden.

Nun, mal sehen, wie$\alpha$-2-Makroglobulin funktioniert, wieder von Wikipedia (Hervorhebung von mir):

$\alpha$M-Protease-Inhibitoren inhibieren durch sterische Hinderung . Der Mechanismus umfasst die Proteasespaltung der Köderregion, eines Segments der$\alpha$M, das besonders anfällig für proteolytische Spaltung ist, die eine Konformationsänderung einleitet, so dass die$\alpha$M kollabiert über die Protease. Im Ergebnis$\alpha$M-Protease-Komplex, das aktive Zentrum der Protease ist sterisch abgeschirmt , wodurch der Zugang zu Proteinsubstraten erheblich verringert wird. Als Folge der Spaltung der Köderregion treten zwei zusätzliche Ereignisse auf, nämlich (i) der h-Cysteinyl-g-glutamylthiolester wird hochreaktiv und (ii) eine größere Konformationsänderung legt eine konservierte COOH-terminale Rezeptorbindungsdomäne (RBD) frei. RBD-Exponierung ermöglicht die$\alpha$M-Protease-Komplex, um an Clearance-Rezeptoren zu binden und aus dem Kreislauf entfernt zu werden.

Es handelt sich also eindeutig nicht um Suizidverhinderung, da:

• $\alpha$Der M-Protease-Inhibitor bildet keinen irreversiblen Komplex mit der Protease, sondern verwendet eine sterische Hinderung, um zu verhindern, dass die Protease irgendein Substrat bindet .
• Diese Hemmung tritt nicht während der "normalen" Katalysereaktion auf, nachdem die Protease eine Reaktion katalysiert hat, überdeckt der Inhibitor sie, eher wie die Folge der Katalyse .
• Der Inhibitor bindet nicht an das aktive Zentrum der Protease, sondern bedeckt das aktive Zentrum wie ein Schutzschild.

Putative mechanism of protease entrapment and inhibition by ECAM (Escherichia coli Alpha-2 Macroglobulin)

Verweise:

1. Suizid-Hemmung
2. $\alpha$-2 Makroglobulin
3. Struktur von Protease-gespaltenem Escherichia coli $\alpha$-2-Makroglobulin enthüllt einen mutmaßlichen Mechanismus der Konformationsaktivierung für den Protease-Einschluss (PDF)