Irreversibler Dopamin-Antagonist vs. Dopamin-Agonist

Nein. Irreversibler Antagonismus ist per Definition eine Hemmung, die durch den Agonisten nicht rückgängig gemacht werden kann. Lassen Sie mich die Grundlagen zusammenfassen. Sie können darüber in Goodman und Gillmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, Kapitel 3, lesen, aber es gibt viele grundlegende biochemische Lehrbücher, die denselben Bereich abdecken.

Wenn eine Wechselwirkung zwischen einem Liganden und einem Rezeptor als reversibel bezeichnet wird, bedeutet dies, dass sie sich unter Bildung eines Liganden-Rezeptor-Komplexes assoziieren und dann dissoziieren kann, wodurch das System mit freiem Liganden und freiem Rezeptor zurückbleibt. Im allgemeinsten Fall ändert der Ligand, wenn er gebunden ist, die Konformation und Aktivität des Rezeptors, und wenn er dissoziiert, kehrt der Rezeptor zu seiner ursprünglichen Konformation und Aktivität zurück. Die Wirkung des Liganden im biologischen System hängt mit dem Anteil an gebundenen Rezeptoren zusammen.

Irreversible Liganden umfassen typischerweise eine kovalente Bindung (z. B. Aspirin, Alkylierungsmittel). Wenn der Ligand mit dem Rezeptor interagiert, verändert er irreversibel die Konformation und Funktion des Rezeptors. Die Zell- oder Gewebefunktion wird nur dann in den Zustand des freien Rezeptors zurückgebracht, wenn die bestimmten Rezeptoren, die eine Liganden-Rezeptor-Wechselwirkung hatten, abgebaut und durch einen neuen Rezeptor ersetzt wurden.

Eine der Möglichkeiten, um zu testen, ob eine Wechselwirkung reversibel ist, besteht darin, zu versuchen, sie umzukehren. Schauen wir uns an, wie Sie dies tun würden.

Betrachten Sie zunächst die Wirkung, wenn ein Agonist bindet. Der Agonist ist reversibel. Wenn Sie es zu einem Assay hinzufügen, der den Rezeptor enthält, assoziiert und dissoziiert es mit dem Rezeptor, aber zu jedem Zeitpunkt wird ein gewisser Anteil der Rezeptoren an den Agonisten gebunden. Diese Bindung erzeugt einen messbaren Effekt. Die Wirkung bezieht sich auf den Gesamtanteil der Rezeptoren, die zu einem bestimmten Zeitpunkt an den Agonisten gebunden sind, was wiederum mit der Konzentration des Agonisten zusammenhängt. Wenn Sie die Konzentration eines Agonisten erhöhen, bindet mehr Agonist und Sie können eine größere Wirkung messen. In dieser Abbildung aus Goodman & Gillman Kapitel 3 sehen Sie die logarithmische Konzentration des Agonisten auf der x-Achse und die in einem Assay gemessene Wirkung auf der y-Achse:

Betrachten Sie nun die Wirkung eines Agonisten in Gegenwart eines Antagonisten. Klassischerweise bindet ein kompetitiver reversibler Antagonist an dieselbe Stelle wie ein Agonist. Wenn der Antagonist gebunden ist, erlaubt er dem Agonisten nicht, sich zu binden. Führen Sie also dasselbe Experiment wie oben durch (indem Sie die Konzentration des Agonisten erhöhen und die Wirkung messen), beginnen Sie jedoch mit einer Lösung, die eine bestimmte Konzentration des Antagonisten enthält. Da ein Antagonist um dieselben Bindungsstellen konkurriert, stehen weniger Rezeptoren für die Agonistenbindung, weniger Rezeptor/Agonist-Komplexe und eine geringere Wirkung zur Verfügung.

Wenn der Antagonist jedoch reversibel ist, können Sie immer noch die gleiche Wirkung erzielen wie im ersten Experiment. Sie müssen nur die Konzentration des Agonisten erhöhen, bis er den gleichen Anteil an Rezeptoren bindet. Da sowohl der Agonist als auch der Antagonist ständig mit dem Rezeptor assoziieren und dissoziieren, wird eine Erhöhung der Konzentration eines von ihnen den anderen übertreffen. In dieser Abbildung (gleiche Quelle) können Sie sehen, dass in Gegenwart eines Antagonisten (hier i für Inhibitor) mehr Agonist erforderlich ist, um die gleiche Wirkung zu erzielen, aber die maximale Wirkung ist immer noch dieselbe.

Wenn der Antagonist irreversibel ist, können Sie nicht die gleiche Wirkung erzielen wie im ersten Experiment, selbst wenn Sie die Konzentration des Agonisten erhöhen. Die Rezeptoren wurden durch die Anwesenheit des Antagonisten dauerhaft verändert, und jeder Teil von ihnen, der eine gewisse Wechselwirkung mit dem Antagonisten hatte, wird den Agonisten entweder nicht binden oder wird keine Wirkung hervorrufen, wenn er gebunden ist. Was Sie hier im Assay sehen, ist, dass eine Erhöhung der Agonistenkonzentration im Assay die gemessene Reaktion erhöhen kann, Sie jedoch nicht in der Lage sind, die gleiche maximale Reaktion zu erreichen. Beachten Sie hier, dass die Abbildung einen pseudoirreversiblen Inhibitor (Antagonisten) beschreibt. Dies ist nur ein Begriff für einen irreversiblen Inhibitor, der den Rezeptor nicht kovalent bindet, aber eine so starke Affinität zur Bindungsstelle hat, dass es aufgrund der Messungen so aussieht, als würde er kovalent binden.