Warum bekommen Menschen mit Down-Syndrom weniger Krebs?

Das ist eine großartige Frage. Nur um es klarzustellen: Menschen mit DS haben ein reduziertes Risiko für solide Krebserkrankungen und ein erhöhtes Risiko für Blutkrebs (B-ALL und AML).

Sie haben Recht, wenn Sie DSRC1 wegen seiner angiogenen Implikationen auswählen. Die aktuelle Hypothese konzentriert sich darauf, dass Menschen mit DS weniger in der Lage sind, die Angiogenese voranzutreiben, und daher ein inneres Umfeld haben, das metastasierten oder sogar soliden Krebserkrankungen weniger förderlich ist. Aktuelle unveröffentlichte Arbeiten, die ich kürzlich gesehen habe, zeigen dies sehr deutlich im Auge, wo das Gefäßsystem in DS weit weniger verzweigt ist als in der Wildtyp-Population.

Warum sie jedoch ein erhöhtes Leukämierisiko aufweisen, ist eine weitgehend unbeantwortete Frage, mit einer Ausnahme ist AMKL (Acute Megakaryocytic Leukemia). Menschen mit DS haben ein etwa 500-fach erhöhtes AMKL-Risiko gegenüber der nicht betroffenen Bevölkerung, und es scheint vollständig durch die in-utero-Einführung einer Stop-Mutation in Codon 2 des Transkriptionsfaktors GATA1 bedingt zu sein. Dieser Transkriptionsfaktor ist wichtig, um die Differenzierung von Vorläuferzellen im Knochenmark zu Erythrozyten und Megakaryozyten voranzutreiben. Somit spielt die Inaktivierung dieses Transkriptionsfaktors eine große Rolle bei der Störung der normalen Hämatopoese, so dass Megakaryozyten überproduziert werden und zu einer Leukämie werden.

Abgesehen davon, und wie Sie bereits erwähnt haben, haben Menschen mit DS ein etwa 20-50-fach erhöhtes Risiko für AML und B-ALL. Es gibt sicherlich einige Chromosom 21-Gene, die daran beteiligt sind, wie Bach1 (wichtig bei der DNA-Reparatur) Ifngr2 (spielt eine Rolle beim Zelltod) Usp16 (epigenetischer Regulator) .) und Runx1 (wichtig bei Stressreaktionen), aber das Fachgebiet ist völlig unsicher, warum dies direkt zu einem erhöhten Leukämierisiko führt. Viele aktuelle Krebsbiologen befürworten das direkte Gendosierungsproblem, mit dem Menschen mit DS konfrontiert sind, da etwa 120 Gene überexprimiert werden, wenn dies nicht der Fall sein sollte, und gehen davon aus, dass dieser Cocktail auf Genebene direkt zu diesem erhöhten Risiko der Leukämieentstehung führt, und zwar sehr gut kann teilweise die Antwort sein. Es gibt jedoch eine große „konträre“ Sichtweise dahingehend, dass hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen pro-apoptotisch und pro-differenzierend werden, wenn sie bestimmten Belastungen wie Aneuploidie ausgesetzt sind. Die Auswirkung davon auf globaler Ebene wäre, dass viele der Stamm- und Vorläuferzellen im Knochenmark vorzeitig absterben oder sich differenzieren würden. Dies würde dann dazu führen, dass Teenager mit DS viel weniger Blutstammzellen haben, als sie sollten, und diese Zellen würden dann damit beauftragt, mehr Blut pro Zelle herauszupumpen, als ursprünglich für sie bestimmt war, was möglicherweise zu einem erschöpfenden Phänotyp führen würde. Auf diese Weise werden die Blutsysteme von Menschen mit DS „vorzeitig altern“ und könnten somit das Krebsrisiko schnell erhöhen.

Sinn ergeben?