Klonalität von Tumorzellen

Die meisten Tumoren sind wahrscheinlich nicht strikt klonal; Alle Krebszellen in einem Tumor haben selten genau die gleichen Mutationen. Tumore neigen dazu, subklonal zu sein, wobei alle Krebszellen einen einzigen gemeinsamen Vorfahren haben, aber mit einer späteren Evolution zu einigen Mutationen führen, die von allen Krebszellen geteilt werden, andere jedoch auf Subpopulationen von Krebszellen beschränkt sind. Diese Tatsache und ihre Auswirkungen auf die Therapie wurden vor 40 Jahren von Nowell ( Science 194:23-28, 1976 ) festgestellt und durch zahlreiche neuere Arbeiten bestätigt, wie sie beispielsweise von McGranahan und Swanton ( Cancer Cell 27:15-26, 2015 ) überprüft wurden. .

Ein Tumor braucht vielleicht eine Milliarde ($10^9$) oder so Krebszellen klinisch nachweisbar sein. Somit sind viele Jahre und viele Zellteilungen vergangen, seit eine einzelne Zelle den Satz von Mutationen entwickelt hat, der ursprünglich benötigt wurde, um den invasiven Tumor zu produzieren. Mit der Wahrscheinlichkeit einer unkorrigierten Mutation bei jeder Zellteilung, insbesondere in Krebszellen, die häufig Defekte in der DNA-Replikation und -Reparatur und in der Chromosomentrennung aufweisen, ist es im Wesentlichen unmöglich, dass alle Milliarden Krebszellen im Tumor identische Mutationssätze aufweisen . Siehe beispielsweise die Arbeit von Bozic et al. ( eLife 2: e000747,2013 ). Obwohl es einen klonalen Ursprung des Tumors gibt, ist der Tumor typischerweise eine Sammlung verwandter, aber genetisch unterschiedlicher Populationen, die am besten als Subklone betrachtet werden.

Unterschiede zwischen Subklonen stellen ein großes Hindernis für herkömmliche zytotoxische Therapien, für modernere zielgerichtete Therapien und für die Immuntherapien dar, denen derzeit so viel Aufmerksamkeit geschenkt wird. Selbst wenn der größte Teil des Tumors empfindlich ist und anspricht, kann ein Subklon, dessen Mutationen irgendwie eine Resistenz gegen die Therapie bewirken, den Tumor danach wieder besiedeln. Bozic und Nowak ( PNAS 111:15964-8, 2014 ) schätzten, dass ein klinisch nachweisbarer Tumor aufgrund von Mutationen, die sich während des subklinischen Wachstums des Tumors angesammelt haben, 10 oder mehr Subklone aufweisen kann, die gegen jede gezielte Therapie resistent sind.

Als Beispiele aus der Immuntherapie bei Krebs zeigten McGranahan et al. kürzlich ( Science 351:1463-1469, 2016 ), dass die Reaktionen auf die Hemmung der Immuncheckpoints bei Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs bei Patienten mit klonalen statt subklonalen Neoantigenen am besten waren Immunsystem anzugreifen. Zaretzky et al. ( New Engl J Med 2016, epub before print ) identifizierten bei einigen Patienten subklonale Mutationen in der Interferonrezeptor-Signalübertragung und Antigenpräsentation, Mutationen, die in den rezidivierenden Tumoren nach Immun-Checkpoint-Hemmung angereichert sind und daher wahrscheinlich für einen Rückfall nach dieser Therapie verantwortlich sind.

Es ist prinzipiell möglich, dass ein einzelner physischer Tumor mehrere Ursprungszellen hat. Tumore entwickeln sich oft aus einer Geweberegion, die einer Feldkanzerisierung ausgesetzt war, wo karzinogene Herausforderungen viele Zellen mit Mutationen hervorgebracht haben, die zu einem fehlregulierten, aber nicht invasiven Verhalten führen. Dies kann zu mehreren unabhängigen Krebsarten führen, die von derselben allgemeinen Stelle ausgehen, da einzelne Zellen später die vollständige Anzahl von Mutationen entwickeln, die für einen invasiven Tumor erforderlich sind. Im Prinzip könnten solche multiplen Krebsarten zu einer einzigen Tumormasse verschmelzen, so dass der Tumor polyklonal ist, aber mir sind keine gut dokumentierten Fälle bekannt. Es scheint also, dass Tumore selten wirklich polyklonal mit mehreren unabhängigen Ursprungszellen sind.