Warum erhöhen Mutationen in Genen, die an allgemeinen Prozessen wie der DNA-Reparatur beteiligt sind, das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken?

Beispielsweise erhöht die Mutation in MHS2, das für ein Protein kodiert, das an der Reparatur von Fehlpaarungen beteiligt ist, die während der DNA-Replikation auftreten, das Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken, dramatisch. (Es gibt viele andere Beispiele, wie das RB-Gen, das ein Tumorsuppressorprotein codiert und mit dem Retinoblastom korreliert, daher sein Name.)

Meine Frage ist: Wie erhöht ein Gen wie MHS2, das an einem allgemeinen Mechanismus der DNA-Reparatur beteiligt ist, das Risiko für eine bestimmte Krebsart? Warum erhöht es nicht auch das Krebsrisiko in anderen Geweben?

Antworten (2)

Ich kann @WYSIWYG nicht beschuldigen, den zitierten Vogelstein-Artikel bei der Bereitstellung einer Antwort erwähnt zu haben. Sie weisen auf eine scheinbar großartige Erklärung dafür hin, warum bestimmte Krebsarten in einigen Geweben auftreten, in anderen jedoch nicht. Für diejenigen, die genau hinsehen, enthält dieses Papier jedoch einige schwerwiegende Fehler in seiner Ableitung des Modells, und aus gutem Grund ist es in den letzten Monaten stark unter Beschuss geraten.

Siehe dies für eine wirklich wichtige Widerlegung: http://ameyer.me/science/2015/01/02/vogel.html

Leider liefert das Papier eine elegant fadenscheinige Erklärung für das seit langem bestehende Paradoxon, warum Krebs in einigen Geweben wie dem Darm und durch scheinbar identische Mechanismen leichter entsteht, in anderen Geweben jedoch nicht zu entstehen scheint. Mein Lieblingsbeispiel, obwohl @El Cid Sie einige gute auflisten, ist die Inaktivierung von BRCA1-Mutationen, die normalerweise eine Rolle bei der Reparatur von doppelsträngigen DNA-Brüchen spielen. Und doch scheint dies, selbst wenn es in der Keimbahn mutiert ist, das Krebsrisiko nur in der Brust zu erhöhen, und zwar wirklich nur bei einem Geschlecht (Frauen).

Die Antwort ist also immer noch ziemlich sicher, dass die Fachwelt dieses Paradoxon nicht versteht , und die zitierte Vogelstein-Veröffentlichung war eine totale Tragödie einer Veröffentlichung. Es gab eine Reihe von offiziell eingereichten Kritiken des Papiers und das Vogelstein-Labor hat versucht, es so gut wie möglich zu verteidigen. Dies ist jedoch ein großartiges Beispiel dafür, wie Labore mit großen Namen scheinbar alles in Cell/Nature/Science veröffentlichen können.

Eine andere zu berücksichtigende Sache, und @El Cid weist auf ein gutes Beispiel hin, ist, dass die pRb-Mutationen (in einem sehr zentralen Tumorsuppressorweg für alle Zellen) ein Retinoblastom und nicht sehr leicht Darm- oder Blutkrebs verursachen, und die Netzhaut ist nicht schnell Gewebe teilen. Das Vogelstein-Papier kann dies also nicht erklären.

Retinoblastom tritt in der frühen Kindheit auf. Dies ist eine Verschleppung aktiv teilender Zellen während der Embryonalentwicklung. pRb ist auch an anderen Krebsarten beteiligt.
Von hier aus .... Neben Blasenkrebs werden somatische Mutationen im RB1-Gen mit vielen anderen Krebsarten in Verbindung gebracht. Beispielsweise wurde über Veränderungen des RB1-Gens in einigen Fällen von Lungenkrebs, Brustkrebs, einem als Osteosarkom bekannten Knochenkrebs und einer aggressiven Form von Hautkrebs namens Melanom berichtet. Somatische RB1-Mutationen wurden auch bei einigen Leukämien identifiziert, bei denen es sich um Krebserkrankungen blutbildender Zellen handelt. Somatische RB1-Mutationen in Krebszellen inaktivieren pRB, sodass es die Zellteilung nicht mehr effektiv regulieren kann .
Ja, beides gute Punkte. Erstens haben Sie Recht, pRb wird auch bei anderen Krebsarten gefunden, aber warum es manchmal nicht bei jedem Krebs gefunden werden kann, ist das Paradoxon. Und was das Retinoblastom betrifft, das im frühen Alter auftritt, treffen Sie auf die am häufigsten zitierte Kritik an der Alterungs-Krebs-Theorie. Es übersieht jedoch einen wichtigen Unterschied, und das ist die Keimbahn- versus somatische Mutation. Der Grund, warum wir Retinoblastome oft mit Kinderkrankheiten in Verbindung bringen, liegt darin, dass jede Zelle im Gewebe diese trägt, wenn sie eine Keimbahnmutation tragen, und sie daher keine hohe Teilungsrate benötigen, um die Onkogenese voranzutreiben.
Bei Keimbahnmutationen ist es wahrscheinlich nicht mehr eine Frage der somatischen Gesamtfitness. Jede Zelle trägt eine Onkogen-Mutation und ist daher funktionell benachteiligt, wodurch die Ausbreitung einer neu erworbenen sekundären Mutation wahrscheinlicher wird.
Ja, es ist vielleicht nicht verstanden, warum sich die Keimbahn-pRb-Mutation (zuerst?) im Retinoblastom manifestiert, warum sie nicht einen anderen Krebs verursachen kann. Ich bin mir nicht wirklich sicher, ob die Verbindung von pRb mit dem Retinoblastom anekdotisch ist oder ob sie sich hauptsächlich bei diesem Krebs manifestiert.
Definitiv nicht nur Anekdoten, wir sollten Anekdoten niemals als Unterstützung verwenden. Cancer.sanger.ac.uk/cosmic/browse/… (nicht sicher, wie man einen Link in Kommentaren postet), aber wie Sie hier sehen können, ist pRb möglicherweise nicht unbedingt erforderlich, um diesen Krebs anzutreiben, wie wir bei jedem Krebs sehen, der mir einfällt . Damit ist aber noch immer nicht die ursprüngliche Frage beantwortet, warum bestimmte zentrale Mutationen wie diese nur bei einer Handvoll Krebsarten bevorzugt zu finden sind.
Ich sollte mir die Widerlegungen ansehen. Die im verlinkten Punkt angesprochenen Punkte sind nicht sehr stark; B. zum Plotten auf der Log-Log-Achse. Ich werde die eigentliche Zeitung genauer lesen. In Bezug auf "anekdotisch": Ich meinte, obwohl die meisten Krankheitsfälle auf eine pRb-Mutation zurückzuführen sind, ist das Gegenteil möglicherweise nicht der Fall. Das habe ich gesagt
Okay, das macht mehr Sinn. Und ja, Sie können sich umsehen, es gibt ein paar, die bereits offiziell bei Nature eingereicht wurden, und ich denke, sie waren vielleicht schon im Druck? Ich bin mir nicht ganz sicher, weil ich sie als Entwürfe gelesen habe.
Ich denke, es wäre sinnvoll, dass ich meine Antwort nicht lösche, bis das Papier zurückgezogen ist. Es ist umstritten, aber noch nicht als falsch erwiesen. Zumindest das OP wird eine Vorstellung vom Gesamtbild haben.
Ja, fragen Sie mich nicht, ich bin sehr neu auf dieser Seite, wenn ich für die Seite verantwortlich wäre, würde ich alle relevanten Antworten behalten. Auch wenn sich Ihre als falsch herausstellt, denke ich, dass es immer gut ist, eine konträre Meinung zu haben. Es regt die Leute zum Nachdenken an.

Sie sollten sich diesen interessanten Artikel ansehen , der Anfang dieses Jahres in Science veröffentlicht wurde.

Es gibt zwei Mechanismen, durch die Zellen Mutationen in der DNA akkumulieren können:

  1. Replikationsfehler
  2. Äußere physikalisch-chemische Einwirkungen wie UV, Karzinogene etc

In der oben genannten Arbeit klassifizieren die Autoren Krebserkrankungen in zwei Typen:

  1. die überwiegend durch Umwelteinflüsse entstehen (D-Typ)
  2. die überwiegend aufgrund von Replikationsfehlern entstehen (R-Typ)

Darüber hinaus weisen die Autoren im selben Artikel darauf hin, dass das lebenslange Krebsrisiko positiv mit der Anzahl der Stammzellteilungen im zugehörigen Gewebe korreliert. Das kolorektale Karzinom FAP weist das höchste Risiko hinsichtlich der Anzahl der Stammzellteilungen und damit des Lebenszeitrisikos auf.

Da sich diese Zellen mehr teilen, sammeln sie wahrscheinlich mehr Mutationen an und ein fehlerhafter DNA-Reparaturprozess wird die Situation verschlimmern. Ich kann nicht viele Studien über das MHS2-Gen und seine Verbindung mit verschiedenen Krebsarten finden, aber im Allgemeinen wäre die obige Erklärung auf die meisten Gene anwendbar, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind.

HINWEIS: Wie in der anderen Antwort erwähnt, wurde das oben erwähnte Papier von der wissenschaftlichen Gemeinschaft kritisiert , weil es weit hergeholte Behauptungen aufstellt, die anscheinend so gut zur Theorie passen, dass es ziemlich richtig erscheint. Der Artikel wird jedoch nicht zurückgezogen. Daher ist es wichtig, nicht vollständig an diese Hypothese zu glauben, sondern sie gleichzeitig als eine Möglichkeit zu betrachten, die einer weiteren Überprüfung bedarf.

Warum erhöhen Mutationen in Genen, die an allgemeinen Prozessen wie der DNA-Reparatur beteiligt sind, das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken?
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