Khavariet al. haben kürzlich gezeigt, dass ein signifikanter Anteil einer der Hauptformen von Hautkrebs (Plattenepithelkarzinome der Haut) mit einem mutierten KNSTRN-Gen (einem mit dem Kinetochor assoziierten Protein) assoziiert ist. Sie identifizieren eine bestimmte Region des Gens als Hotspot für UV-induzierte Mutationen und legen nahe, dass diese Mutationen ein frühes Ereignis in der Entwicklung dieser Art von Hautkrebs sein könnten.(1)
Auszug aus ihrem Naturpapier (Paywalled):
Hier berichten wir über die Entdeckung wiederkehrender Mutationen, die sich bei 19 % der kutanen Plattenepithelkarzinome (SCCs) auf einen UV-Signatur-Hotspot in KNSTRN konzentrieren, das für ein Kinetochorprotein kodiert. Krebsassoziierte KNSTRN-Mutationen, vor allem solche, die für p.Ser24Phe kodieren, stören die Chromatidenkohäsion in normalen Zellen, treten in SCC-Vorläufern auf, korrelieren mit einer erhöhten Aneuploidie in Primärtumoren und verstärken die Tumorentstehung in vivo. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle der KNSTRN-Mutagenese bei der SCC-Entwicklung hin.(2)
Meine Frage: Wissenschaftler könnten theoretisch die Nukleotidsequenz des KNSTRN-Gens verändern, um den Mutations-Hotspot zu entfernen, was möglicherweise die Inzidenz dieser Art von Hautkrebs senkt. Aber gibt es auch Nachteile? Gibt es Fälle, in denen sich gezeigt hat, dass ein UV-mutierbarer Hotspot eine nützliche Funktion in einer Zelle oder einem Organismus hat?
Vielen Dank!
Kurzwelliges UV-Licht (UVB und UVC) verursacht Übergangsmutationen an Dipyrmidin-Sequenzen ( Ref. ). In der vom OP zitierten Arbeit zu KNSTRN berichten die Autoren, dass 19 aus einem Panel von 100 Plattenepithelkarzinomen (SCC) eine Mutation in KNSTRN enthielten (und darüber hinaus drei von diesen keine andere Mutation in den sechs analysierten Genen enthielten (Abb 1b)). Normalisiert für die ORF-Länge ist dies das dritthäufigste mutierte Gen. Es scheint daher, dass es ein ziemlich wichtiges mutagenes Ziel ist. In einer erweiterten Gruppe von SCCs fanden sie insgesamt 29 KSTRN-Mutationen, und davon waren 13 Ser24Phe (TCC>TTC)-Mutationen, die sie als „Hotspot“ bezeichnen.
Wenn man die Argumente in der Antwort von @Chris akzeptiert, ist es immer noch interessant zu überlegen, wie man einen solchen Hotspot entfernen könnte. Die normale Aminosäure an dieser Position ist ein Serin. Hier ist die Verwendung des menschlichen Codons für Ser, erhalten von hier :
TKT 14,6 %
TCC 22,0 %
TKA 15,0 %
TKG 6,0 %
AGT 11,9 %
AGC 19,4 %
Es scheint daher, dass es theoretisch möglich wäre, das Ser24-Codon von dem UV-empfindlichen TCC zu AGC zu editieren, wodurch dieser „Hotspot“ im Wesentlichen eliminiert wird.
Dies beantwortet natürlich nicht die Frage - gibt es Nachteile? Ich habe bereits ein synonymes Codon mit einer ähnlichen Nutzungshäufigkeit ausgewählt, das sollte also kein Problem sein. Hier ist jedoch ein Beispiel einer synonymen Codon-Substitution, die eine Auswirkung auf das Spleißen des LMNA- Gens hat, was zu Muskeldystrophie führt, und die Veröffentlichung zitiert mehrere andere Beispiele dafür. (Ich habe nicht wirklich überprüft, wo das Ser24-Codon in Bezug auf die Exon-Intron-Grenzen im KNSTRN liegtGen.) Zweifellos gibt es andere Mechanismen, durch die meine vorgeschlagene Bearbeitung unerwünschte Auswirkungen haben könnte. Es müsste sorgfältig getestet werden, und so kommen wir wieder auf eine Kosten-Nutzen-Analyse zurück - wäre es sinnvoll, diese Bearbeitungsidee zu entwickeln (selbst wenn sie als Therapie durchführbar wäre), da es offensichtlich viele Wege zu SCC gibt, die nicht involviert sind diese spezifische Mutation.
Dies ist eigentlich aus mehreren Gründen eine schlechte Idee: Erstens ist es keine gute Idee, Gene zu manipulieren, insbesondere nicht solche, die an der Regulation der Mitose und der korrekten Trennung von Schwesterchromatiden beteiligt sind. Erinnern Sie sich, dass ein Austausch von einer Aminosäure aufgrund eines Übergangs von C zu T die Probleme mit SCC verursacht? In was willst du die Reihenfolge überhaupt ändern?
Dann ist dies nicht die einzige Mutation, die mit SCC in Verbindung gebracht wird – Mutationen in TP53 und CDKN2A sind hier wichtiger. Und selbst wenn Sie es schaffen, hier die Sequenzen zu ändern, die der ursächliche Grund für SCC sind, treten dann andere Mutationen auf. Einfach zufällig. Es ist wahrscheinlich eine gute Idee, das mutierte KNSTRN-Protein mit einer Behandlung zu behandeln, da dies bereits für andere Proteine durchgeführt wird (obwohl dies normalerweise Enzyme sind), aber eine Änderung wird höchstwahrscheinlich nicht nur nicht funktionieren, sondern auch andere Probleme verursachen.
Ein weiteres Problem (auch wenn Sie ein synonymes Codon verwenden, das nicht zu einem Aminosäureaustausch führt) besteht darin, dass Sie genetische regulatorische Regionen stören können. Nicht alle dieser Regionen befinden sich in den Promotoren von Genen, eine ganze Reihe von ihnen findet sich innerhalb von Genen. Hier kann schon ein einzelner Nukleotidaustausch verhindern, dass ein Transkriptionsfaktor an seine Erkennungsstelle bindet. Ein prominentes Beispiel dafür ist der HERC2/OCA2-Polymorphismus, bei dem ein Einzelnukleotid-Polymorphismus in HERC2 eine Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle und damit die Expression von OCA2 verändert.
Die Lösung hier ist ziemlich einfach: Vermeiden Sie, wann immer möglich, eine längere Exposition gegenüber UV-Licht.
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Chris