Warum ist AZT selektiv gegenüber HIV und beeinträchtigt nicht die menschliche DNA-Replikation?

Ich habe diesen Artikel gefunden , der sehr alt ist (aus der Zeit, als Nukleosidanaloga vor den HIV-Epidemien als möglicher Weg erforscht wurden, um die Replikation von Virusgenmaterial zu verhindern). Auf der letzten Seite schlagen die Autoren vor, dass zelluläre Reparaturenzyme Azidothymidin (AZT, Zidovudin) aus zellulärer DNA entfernen könnten, wenn es eingebaut ist, aber den Polymerasen von Viren fehlt diese Fähigkeit. Da es sich um einen alten Artikel handelt, würde ich gerne wissen, ob sich diese Hypothese bestätigt hat. Da sowohl Azidothymidin als auch Thymidin normale Basenpaarungen bilden können, wie könnten menschliche Enzyme erkennen, dass ein Azidothymidin eingebaut wurde?

Wenn jemand mit dem AZT-Mechanismus nicht vertraut ist: Im Grunde ist es ein Analogon von Thymidin, das anstelle von 3'-OH eine Azidgruppe hat

(Bild)

Es kann durch Zellkinasen phosphoryliert und in die wachsende DNA-Kette eingebaut werden; dies stoppt jedoch die Polymerisation, da sie von freiem 3'-OH abhängt. Die folgende natürliche Frage lautet: Warum würde AZT nicht auch die Replikation der DNA menschlicher Zellen blockieren?

es tut und deshalb die Nebenwirkungen
tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15257771003741018 Es wurde gezeigt, dass es neben anderen Nebenwirkungen die mitochondriale Thymidinkinase vergiftet.
Blockierte Replikationsgabeln können repariert werden. Siehe beispielsweise dieses Papier: cshperspectives.cshlp.org/content/5/5/a012815
@WYSIWYG es hat Nebenwirkungen, aber sie werden nicht mit Nukleotidanaloga verglichen, die auf Krebszellen abzielen, zum Beispiel Cytosinarabinosid.
Jetzt, wo ich mir diese Struktur genauer ansehe, sieht das AZT falsch aus, sollte dieses 3'-Amin nicht ein Azid sein?
@ User137 in der Tat, es ist N 3

Antworten (1)

Retroviren sind darauf angewiesen, ihr RNA-Genom in eine DNA-Kopie umwandeln zu können, und haben dafür ein Reverse-Transkriptase-Enzym. Diese einzigartige Aktivität wird in menschlichen Zellen nicht gefunden, was eine potenzielle antivirale Therapie ermöglicht, wenn ein Medikament verwendet werden kann, um die reverse Transkriptase zu hemmen, ohne die menschlichen Enzyme zu beeinträchtigen.

AZT ist ein solches Medikament, das durch Nachahmung des Nukleotids Thymidin als Substrat für Nukleotidkinasen wirken und 5'-phosphoryliert werden kann. AZT wird durch Wirtszellenzyme, insbesondere Thymidinkinase, phosphoryliert, was bedeutet, dass die Konzentrationen von AZT-Phosphaten zwischen HIV-infizierten und nicht-infizierten Zellen ähnlich sind. Sobald das 5'-Triphosphat gebildet ist, ist das Medikament ein Substrat für die virale reverse Transkriptase. Wenn ein AZT in das DNA-Rückgrat eingebaut wird, terminiert es die DNA, da das 3'-OH nicht für eine weitere Polymerisation verfügbar ist.

Bei ausreichend hohen Dosen kann AZT jedoch für gesunde Zellen toxisch sein. Ein Mechanismus für die Toxizität ist die Erschöpfung von Thymidin, weil AZT mit Thymidin um die Kinase-Enzyme konkurriert, aber langsamer phosphoryliert wird. Bei hohen Dosen, >1 mM, kann AZT als Substrat für menschliche DNA-Polymerasen wirken. Glücklicherweise ist AZT etwa 100-mal selektiver für HIV-Reverse-Transkriptase als menschliche DNA-Polymerase.

Die mitochondriale DNA-Polymerase scheint gegenüber AZT etwas empfindlicher zu sein als andere menschliche DNA-Polymerasen. Dies kann zu Toxizität im Herzen, in den Skelettmuskeln, in den Hepatozyten oder in anderen Zellen führen, die viele Mitochondrien verwenden. Diese Toxizität ist im Allgemeinen reversibel, wenn die Dosen reduziert werden.

Lesen Sie für weitere Informationen über andere Nukleotid-Analoga wie Aciclovir , Ganciclovir und andere , die über ähnliche Mechanismen wirken.

Alles, was Sie geschrieben haben, ist relevant, und danke für den Vorschlag der anderen Nukleotidanaloga. Ich kenne jedoch immer noch nicht den molekularen Mechanismus, der erklären würde, dass "AZT etwa 100-mal selektiver für HIV-Reverse-Transkriptase ist als menschliche DNA-Polymerase". Es gibt andere Nukleotidanaloga (wie Cytosinarabinosid), die tatsächlich die menschliche DNA-Replikation beeinträchtigen, also werden sie verwendet, um Krebszellen anzugreifen.
Vielleicht (nur eine Hypothese) könnte die höhere Rate, mit der sich das Virus vermehrt, es anfälliger machen (durch einen ähnlichen Mechanismus, für den die traditionellen chemotherapeutischen Medikamente auf Krebszellen abzielen). Doch allein das scheint nicht auszureichen, da AZT oder Aciclovir weniger Nebenwirkungen haben als Chemotherapeutika...
@ElCid Obwohl die Nukleotidanaloga den gleichen allgemeinen Mechanismus haben, haben sie unterschiedliche Strukturen. Dies könnte erklären, warum einige effizienter an menschliche Enzyme binden als andere und die Nebenwirkungen erklären. Mir sind keine Bindungsstudien oder Kristallographien bekannt, die dies stützen, aber es existiert wahrscheinlich.
Warum ist AZT selektiv gegenüber HIV und beeinträchtigt nicht die menschliche DNA-Replikation?
AntwortenHierDatenschutz-Bestimmungen1y, 0v