Warum ist Beta-Thalassämie major nicht tödlich, während Alpha-Thalassämie mit Verlust aller 4 Gene tödlich ist?

Dies hat damit zu tun, dass fötales Hämoglobin (HbF) nicht aus denselben Ketten besteht wie erwachsenes Hämoglobin. Letzteres kommt mit 2 Alpha-Ketten und 2 Beta-Ketten, während das fötale Haupthämoglobin aus 2 Alpha-Ketten und 2 Gamma-Ketten besteht. Daher hat jede Krankheit, die die Qualität oder Quantität von Betaketten beeinflusst, nicht annähernd so viel Einfluss auf einen Fötus wie auf einen Erwachsenen.

Referenz: https://www.uptodate.com/contents/fetal-hemoglobin-hemoglobin-f-in-health-and-disease

Im Wesentlichen ist die Alpha-Kette wichtiger als die Beta-Kette, denn es gibt alternative Formen von Hämoglobin, die Sauerstoff ohne Beta-Ketten liefern können, aber die Hämoglobin-Formen ohne Alpha-Ketten können dies nicht.

Hämoglobin hat eine Reihe verschiedener Formen, je nachdem, aus welchen vier Globinketten das Protein besteht. Es gibt noch mehr, hier eine Übersicht der wichtigsten Formulare:

• Hämoglobin A ist α2β2, dies ist die normale Form und macht bei Erwachsenen 95 % unseres Hämoglobins aus.
• Hämoglobin A2 ist α2δ2, mit 2 Delta-Ketten anstelle von Beta-Ketten. Es macht normalerweise etwa 2-3 % des Hämoglobins aus und seine Eigenschaften sind nahezu identisch mit HbA.
• Hämoglobin F ist α2γ2, mit 2 Gamma-Ketten anstelle von Beta-Ketten. Dies ist die primäre Form in utero , da sie eine höhere Affinität zu Sauerstoff hat und somit dem mütterlichen Kreislauf Sauerstoff entziehen kann. Es nimmt normalerweise nach der Geburt ab und macht < 1 % des Hämoglobins von Erwachsenen aus.
• Hämoglobin H (β4) und Hämoglobin Bart (γ4) sind defekte Formen von Hämoglobin, die ohne Alphaketten vorkommen. Beides sind instabile Moleküle, die schlecht Sauerstoff liefern können, weil ihre Affinität zu Sauerstoff zu hoch ist (was nicht zulässt, dass er in das Gewebe freigesetzt wird).

Was Sie aus dem Obigen bemerken werden, ist, dass es funktionelle Hämoglobin-Varianten gibt, die keine Beta-Ketten haben, aber keine funktionellen Varianten ohne Alpha-Ketten.

Wenn jemand an Beta-Thalassämie major mit Verlust beider β-Allele leidet, kompensiert der Körper dies, indem er die Produktion von HbA2 (mit Delta-Ketten) und HbF (mit Gamma-Ketten) erhöht, wodurch das Fehlen von HbA kompensiert wird. Das soll nicht heißen, dass alles in Ordnung ist … es ist immer noch eine sehr ernste Erkrankung und führt normalerweise vor dem 20. Lebensjahr zum Tod, wenn sie nicht behandelt wird. Aber die Hämoglobin-Varianten reichen aus, um den Menschen das Leben zu ermöglichen.

Wenn jemand alle 4 Alpha-Allele verliert, ist das einzige Hämoglobin, das er produziert, Hb Bart, das nicht funktionsfähig ist. Es gibt keine Alternativen zur Alpha-Kette wie bei der Beta-Thalassämie, also gibt es keinen Mechanismus, um diesen Verlust auszugleichen. Da die Bildung von HbF ohne Alpha-Allele nicht möglich ist, ist dieser Zustand in utero tödlich .