Wie wirken die drei Mechanismen des 1000-fach verbesserten „neuen“ Vancomycins zusammen?

Der Artikel der BBC News Ultra-tough antibiotic to fight superbugs sagt (auszugsweise):

Eine schwer zu behandelnde Infektion, die Ärzte beunruhigt, sind Vancomycin-resistente Enterokokken oder VRE.

Es wurde in Krankenhäusern gefunden, kann gefährliche Wund- und Blutbahninfektionen verursachen und wird von der WHO als eines der arzneimittelresistenten Bakterien angesehen, die die größte Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen.

Manche Antibiotika wirken noch gegen VRE, aber das 60 Jahre alte Medikament Vancomycin ist mittlerweile machtlos.

Das Scripps-Team machte sich daran, zu sehen, ob sie Vancomycin umgestalten könnten, um seine Tötungsfähigkeit wiederherzustellen.

Sie nahmen einige strategische Modifikationen an der Molekularstruktur des alten Medikaments vor, um es besser darin zu machen, Bakterien dort anzugreifen, wo es wehtut – Zellwände zu zerstören.

Drei Änderungen scheinen besonders wichtig zu sein, um die Stärke und Haltbarkeit des Medikaments zu erhöhen.

Der leitende Forscher Dr. Dale Boger erklärte: „ Wir haben eine Änderung an dem Molekül Vancomycin vorgenommen, die die derzeitige Resistenz gegen Vancomycin überwindet Bakterien abtöten . Das Antibiotikum hat also drei verschiedene, wir nennen sie ‚Mechanismen‘ , mit denen es Bakterien abtötet. Und es wäre sehr schwierig, eine Resistenz gegen ein solches Antibiotikum zu entwickeln. (Betonung hinzugefügt)

Leider konnte ich das PNAS-Papier nicht einsehen. Der Link im BBC-Artikel gibt mir nur Folgendes:

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Der Titel in PNAS scheint jedoch im Artikel Vancomycin Modified to Combat Growing Antibiotic Resistance Threat der Genetic Engineering & Biotechnology News als „ Peripheral Modifications of [Ψ[CH2NH]Tpg4]Vancomycin with Added Synergistic Mechanisms of Action Provide Durable and Potent Antibiotics “ angegeben zu sein "

Es scheint mir, dass die erste Änderung darin bestand, die ursprüngliche Wirkungsweise des ursprünglichen Vancomycins beizubehalten , es aber robuster gegen Anpassungen im Vancomycin-resistenten Stamm zu machen, aber ich bin mir nicht sicher, ob das richtig ist.

Die anderen beiden Unterschiede klingen für mich wie zwei neue Mechanismen, die vorher nicht da waren – es klingt fast so, als könnten sie genauso gut auf verschiedenen Molekülen gleichzeitig verabreicht werden und dass ihre Anwesenheit auf dem Vancomycin-Molekül hauptsächlich mit Fragen der Abgabe zusammenhängt.

Sind diese beiden neuen Veränderungen im Wesentlichen unabhängige Wirkungsweisen, die auf separaten Molekülen stattfinden könnten, oder müssen sie auf demselben Molekül wie der primäre Mechanismus liegen?

Der Artikel setzt das Wort "Mechanismus" in Anführungszeichen. Ich versuche zu verstehen, ob diese unabhängig voneinander sind oder auf molekularer Ebene zusammenarbeiten - mit anderen Worten, arbeiten sie so zusammen, dass sie sich auf demselben Molekül befinden müssen?

Leider müssen wir warten, bis dieses Papier veröffentlicht wird, und dann sehen, was der genaue Mechanismus und die Änderungen sind. Meine Vermutung ist, dass sie Vancomycin chemisch modifiziert haben, aber das kann falsch sein.
@Chris Oh, also nicht nur ich - kann noch niemand die Zeitung sehen? Ich dachte, es wäre nur eine Paywall. Ich kann nicht sehen, wie "Sie haben einige strategische Modifikationen an der Molekülstruktur vorgenommen ..." auf andere Weise als "chemisch modifiziert" interpretiert werden könnte.
Sie können diese Zeitung nur sehen, wenn Sie ein registrierter Journalist sind. Es steht bis zu seiner Veröffentlichung noch unter Sperrfrist – Journalisten erhalten nur Zugang dazu, um etwas mehr Publicity zu bekommen. Aber ich habe einige interessante Informationen gefunden, ich muss "nur" die Antwort aufschreiben ...
einige Informationen dazu findet man im "In the Pipeline"-Blog von Derek Lowe ( blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2017/05/30/… ), aber der Link dort schlägt auch bei mir fehl, so wie es aussieht wie das Embargodatum aus irgendeinem Grund falsch ist.
@Chris u.a. Dies scheint verwandt zu sein; gleiche Forschungsgruppe, aber vor einigen Jahren veröffentlicht pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/ja507009a
@MadScientist Der Blog ist interessant zu lesen, sicherlich gibt es zumindest einige Hinweise. " ... und in dieser neuen Arbeit haben sie eine Verbindung, die eine stark verbesserte Potenz mit drei separaten Wirkmechanismen kombiniert ."
Da PNAS wöchentlich erscheint, würde ich vermuten, dass der Artikel in der Ausgabe enthalten ist, die heute oder nächste Woche erscheint. Ich werde es mir ansehen.
@Chris danke für deine Aufmerksamkeit - ich bleib dran.
Antwort aktualisiert. :-)

Antworten (1)

Dies ist in der Regel für eine gesperrte Zeitung der Fall – registrierte Journalisten können darauf zugreifen, damit sie über den Originalartikel berichten können, wenn er veröffentlicht wird. Das Papier ist jetzt veröffentlicht, also habe ich die erste Antwort geändert.

Bevor ich auf die Details eingehe, ist es notwendig, einen kurzen Blick auf den Wirkungsmechanismus von Vancomycin und die Art und Weise zu werfen, wie Bakterien es umgehen (was außergewöhnlich lange dauerte, da das Medikament seit 1959 in der Klinik verwendet wird):

Vancomycin wirkt, indem es die richtige Vernetzung des bakteriellen Peptidoglykans in der Zellwand hemmt. Dies wird erreicht, indem an das Substrat für die Peptidoglykansynthese ein D-Alanyl-D-Alanin-Ende eines Peptids gebunden wird. Die Zellen platzen dann aufgrund des osmotischen Drucks.

Resistente Zellen haben ein D-Alanyl-D-Lactat-Ende dieses Peptids (alle Details finden Sie hier oder in der Einleitung des Papiers), das die Wirksamkeit des Medikaments um den Faktor 1000 senkt. Interessanterweise scheint dieser Resistenzmechanismus nicht sich in pathogenen Bakterien selbst entwickelt haben, aber von Bakterien "ausgeliehen" wurden, die Vancomycin produzieren und dies als Selbstverteidigung benötigen (für mehr siehe Referenz 2).

Vancomycin bildet eine Tasche um das d-Ala-d-Ala-Substrat, das in der resistenten Form beeinträchtigt ist. Um die Resistenz zu überwinden, muss eine Variation von Vancomycin gefunden werden, die beide Varianten effektiv bindet und somit die richtige Zellwandvernetzung hemmt.

Um dies zu erreichen, modifizierten Okano und seine Kollegen die Struktur von Vancomycin chemisch mit mehreren verschiedenen funktionellen Gruppen an verschiedenen Stellen des Moleküls, siehe diese Abbildung aus der Veröffentlichung (Abbildung 4 aus Referenz 1):

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Das Ändern dieser Reste ändert die Empfindlichkeit gegenüber diesen modifizierten Vancomycinen ziemlich stark, wie aus der Empfindlichkeitstabelle in der Figur ersichtlich ist.

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Als sie das Molekül änderten, änderten sie nicht nur die Bindungstasche, um die Bindung an die verschiedenen Peptidsubstrate zu ermöglichen, sie führten auch zwei andere unabhängige Mechanismen gegen die Bakterien ein. Die aktivste Verbindung (in der Veröffentlichung als 18 bezeichnet, oben in Abbildung 11 zu sehen) zeigt:

Verbindung 18, die die neu gestaltete Taschenmodifikation für die duale d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac-Bindung enthält (blockiert die Zellwandsynthese durch Ligandenbindung, einschließlich Hemmung der Transpeptidase-katalysierten Quervernetzung), das CBP-Disaccharid -Modifikation (blockiert die Zellwandsynthese durch direkte Transglykosylase-Hemmung ohne d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac-Bindung) und die C-terminale Modifikation des quartären C1-Ammoniumsalzes (induziert Membranpermeabilität) zeigte die stärkste Hemmung der Zellwandsynthese im Assay aller bewerteten Verbindungen.

Okano und Kollegen testeten die verschiedenen Modifikationen auch einzeln, um zu sehen, welche welche Wirkung hat, und testeten auch die Wirksamkeit auf resistente Bakterien. Die resultierende Tabelle zeigt, dass die stärkste Wirkung nur erzielt wird, wenn alle drei Modifikationen im Molekül vorhanden sind.

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Da es sich hierbei um unabhängige Mechanismen handelt, verlängert sich auch die Zeit bis zur Entwicklung einer Resistenz gegen die neue Version von Vancomycin (da diese eine tolerierbare Toxizität beim Menschen hat und in die Klinik eingeführt werden kann). Trotz des Optimismus in Teilen des Papiers wird sich dieser Widerstand schließlich entwickeln, obwohl es ziemlich kompliziert ist, drei verschiedene Mechanismen zu überwinden.

Verweise:

  1. Periphere Modifikationen von [Ψ[CH2NH]Tpg4]Vancomycin mit zusätzlichen synergistischen Wirkmechanismen liefern dauerhafte und wirksame Antibiotika
  2. Glykopeptid-Antibiotika-Resistenzgene in Glykopeptid-produzierenden Organismen.
Meine Güte! Hatten Sie dies bereits geschrieben und bereit zu gehen? Das ging schnell, danke! Hilft sicherlich weiter zu lesen. Ich werde eine Weile brauchen, um diese zu lesen. Ist es in der Zwischenzeit wahrscheinlich, dass diese Änderungen alle auf demselben Molekül liegen müssen , um zusammenzuwirken, im Vergleich zur einfachen Dosierung von drei Medikamenten mit jeweils einer der Änderungen?
+1 Ich kann solche Artikel nicht mehr lesen, also war es eine erfrischende Antwort. Jetzt fragt sich das zynische Ich, wie viele Tausende Male teurer dieses neue und verbesserte Vancomycin in der Anwendung kosten wird. :-/
@uhoh Nein, das habe ich nachgesehen. Das Googeln der genannten Verbindung hat geholfen, das Finden und Festhalten von Informationen ist entscheidend und etwas, das ich im Laufe der Jahre in der Forschung gelernt habe :-) Plus: Dieses Thema interessiert mich, also lese ich hin und wieder darüber.
@anongoodnurse Wir haben die Kliniken noch nicht erreicht - aber meine Vermutung (getrieben von meiner Erfahrung bei den Kosten der neuen Krebstherapien) ist auch, dass das teuer wird.
@Chris - Entschuldigung, eine Nebenfrage: Ich würde vermuten, dass dies alles antimikrobielle In-vitro-Tests sind. Wissen Sie, ob In-vivo-Tests auf Toxizität durchgeführt wurden? Es scheint mir, dass dies bei der Entwicklung dieses Medikaments berücksichtigt worden wäre, bevor die Information veröffentlicht wurde, dass ein neuer Vanc in Arbeit ist.
@anongoodnurse Ich weiß es nicht, aber ich kann nachsehen. Es ist wahrscheinlich auch in diesem embargoierten Papier ...
Vielen Dank! Mach dir aber nicht zu viel Mühe; es ist wirklich nicht in der Frage des OP. :)
@anongoodnurse Für ein geschultes Auge mag es sicherlich drin sein, aber ich sehe nicht, dass "sie alle auf demselben Molekül sein müssen" oder "sie könnten auf verschiedenen Molekülen sein". Wenn ich sage, dass ich eine Klarstellung benötige, warum nehmen Sie es nicht in gutem Glauben und helfen mir, es zu verstehen?
@anongoodnurse Ich denke, Sie können sagen: "Wenn wir die Affinität von Hämoglobin zu CO verringern wollen, müssen wir dann ein anderes Molekül hinzufügen? Nein, Sie brauchen eine modifizierte Version von Hämoglobin ODER würden einfach eine modifizierte Version von Hämoglobin vollständig lösen das? Nein, Sie müssen auch die Moleküle, die sich bereits darin befinden, modifizieren. Vielleicht funktioniert das auch nicht (oder vielleicht ist es nur mein Mangel an Selbstvertrauen :P)
Das Papier ist jetzt draußen und sie verwenden die oben erwähnten Komponenten. Ich werde die Antwort morgen aktualisieren. @anongoodnurse Sie erwähnen keine lytische Aktivität gegen RBC und sehen auch keine Wachstumshemmung in zellbasierten Assays. Tierversuche sowie Toxizitäts- und Verträglichkeitsstudien am Menschen müssen natürlich durchgeführt werden, aber es sieht so aus, als ob es nicht viel Toxizität gibt.
Wenn ich richtig folge (ich könnte mich irren, ich habe primitive Kenntnisse von Ochem), ist die Logik ungefähr so: Proteinbindung ist wie das Zusammenfügen zweier komplizierter Puzzleteile, wenn sie nicht richtig zusammenpassen, binden sie nicht. Die Bindung an einen Teil eines Moleküls funktioniert nur, wenn ein "Leerraum" vorhanden ist, und führt möglicherweise auch zu anderen Problemen. Sie könnten zwei Moleküle haben, die an die beiden Typen binden, aber warum nicht ein Molekül, um dies zu tun, wenn Sie damit durchkommen können?
@Kaithar Das ist genau das Problem. Vancomycin dazu zu bringen, die eigentlichen zwei möglichen Strukturen zu binden und die Vernetzung zu verhindern.
Danke für das Update! Ich werde in den nächsten Tagen in die Bibliothek gehen und nachsehen. Es scheint, dass man von diesem speziellen Beispiel aus mit einer Reihe unterschiedlicher Konzepte und Probleme konfrontiert werden kann. So hat zum Beispiel der Mechanismus, der mit der CBP-Disaccharid-Modifikation zusammenhängt, auch antibiotische Aktivität, und es gibt nichts in der Veröffentlichung, das besagt, dass er unbedingt auf demselben Molekül wie die anderen Modifikationen sein muss, ist das richtig? Die Mechanismen scheinen unabhängig voneinander zu funktionieren, und es ist eher bequem, sie auf dasselbe Molekül zu setzen, als auf einen "Cocktail" von einzeln modifizierten Varianten?
@uhoh Die verschiedenen Mechanismen arbeiten unabhängig voneinander und machen die Komponente wirksamer. Die 1000-mal höhere Aktivität ergibt sich aus der Kombination aller drei. Dennoch könnten die beiden anderen (nicht die Substratbindung) bei ähnlichen Antibiotika interessant sein.
@uhoh - Ich habe endlich verstanden, was du gefragt hast! Es tut mir so leid, dass ich das falsch verstanden habe.
@anongoodnurse kein Problem! Durch Iteration und Geduld kann Stackexchange erstaunliche Dinge geschehen lassen :)
Wie wirken die drei Mechanismen des 1000-fach verbesserten „neuen“ Vancomycins zusammen?
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