Wie wirkt Paracetamol?

Was sind die beliebtesten Theorien in Kürze?

Bis heute ist der Wirkmechanismus von Paracetamol nicht vollständig verstanden. Es gibt einige experimentelle Beweise, aber es ist schwierig, die Dinge zusammenzusetzen. Es ist jetzt klar, dass Paracetamol gleichzeitig über mindestens drei Wege wirkt:

• Die Hemmung der Cyclooxigenase (COX)

Der vorgeschlagene Hauptmechanismus ist die Hemmung von COX, es ist hochselektiv für COX-2.
COX sind Moleküle, die am Metabolismus von Arachidonsäure (aa) beteiligt sind. Es katalysiert die Reaktion zur Bildung von Prostaglandin H2, einer entzündungsfördernden Verbindung, aus aa. Paracetamol blockiert wie andere NSAIDs diesen Schritt und reduziert so die Menge an Prostaglandin H2. Die verringerte Menge an Prostaglandin H2 im ZNS senkt den hypothalamischen Sollwert im thermoregulatorischen Zentrum.

Die genauen Mechanismen, durch die COX unter verschiedenen Umständen gehemmt wird, sind noch Gegenstand der Diskussion.

Einige Autoren geben an, dass Paracetamol wirkt, indem es die COX-3-Isoform – eine COX-1-Spleißvariante – der COX-Enzymfamilie hemmt.
Diese Variante wird hauptsächlich im Gehirn exprimiert, daher wird angenommen, dass sie an der analgischen Wirkung dieser Verbindung beteiligt ist.

Es gibt eine andere physiopathologische Möglichkeit, seine Wirkung zu erklären, nämlich: Paracetamol würde COX blockieren, aber in einer entzündlichen Umgebung, in der die Konzentration von Peroxiden hoch ist, wird Paracetamol selbst oxidiert und ist daher inaktiv. Wenn es eine nicht entzündliche Umgebung wie das ZNS vorfindet, wird es reduziert und somit aktiv (es senkt die Temperatur, es hat eine antientzündliche Wirkung usw.).

• Die Modulation des endogenen Cannabinoidsystems durch seinen Metaboliten AM404, eine Verbindung, die die Wiederaufnahme des endogenen Cannabinoids/Vanilloids Anandamid durch Neuronen hemmt.

Das COX-Modell kann die Wirkung von Paracetamol recht gut erklären, obwohl neben COX eine wichtige Rolle des Endocannabinoid-Systems nachgewiesen wurde. Wenn Cannabinoidrezeptoren mit synthetischen Antagonisten blockiert werden, wird die analgetische Wirkung von Paracetamol verhindert. Dies wird auf einen aktiven Metaboliten von Paracetamol zurückgeführt , der als AM404 bezeichnet wird und die Wiederaufnahme von Anandamid hemmt.

Die Wiederaufnahme von Anandamid senkt die synaptischen Spiegel von Anandamid. Dies führt zu einem stärker aktivierten Schmerzrezeptor (zumindest dem Hauptschmerzrezeptor, genannt TRPV1, oder nach alter Nomenklatur: Vanilloidrezeptor). Die hohen Konzentrationen von Anandamin, aufgrund der Hemmung seiner Wiederaufnahme, desensibilisieren diesen Rezeptor auf ähnliche Weise wie Capsaicin. Darüber hinaus hemmt dieser aktive Metabolit (AM404) Natriumkanäle, dieses chemische Verhalten wird mit Lidocain und Procain, zwei gängigen Anästhetika, geteilt.

Es wurde gezeigt, dass diese beiden Wirkungen allein Schmerzen lindern und eine mögliche Erklärung für den Wirkungsmechanismus von Paracetamol darstellen; aber eine andere spezifische Aktivität dieser Verbindung bleibt durch diese beiden Modelle unerklärt.

• Serotonin-Rezeptor-Agonismus.

Es wurde beobachtet, dass diese Verbindung die soziale Ablehnung beim Menschen verringern kann. Dies kann nicht mit der Modulation des COX- oder Typ-I-Endocannabinoidsystems erklärt werden. Die Zunahme des Sozialverhaltens bei Mäusen, denen Paracetamol verabreicht wurde, das eine Verringerung der sozialen Ablehnungsreaktion beim Menschen modelliert, scheint nicht auf die Aktivität des Cannabinoidrezeptors Typ 1 zurückzuführen zu sein. . Im Tiermodell scheint es ein Ergebnis des Serotonin-Rezeptor-Agonismus zu sein.

• Abgesehen von diesen Hauptmerkmalen befinden sich einige andere Beweise in der Bibliographie.

2011 begann eine Debatte über wissenschaftliche Zeitschriften. Einige haben einen Hinweis auf den analgetischen Mechanismus von Paracetamol gefunden , der darin besteht, dass die Metaboliten von Paracetamol, zB NAPQI, auf TRPA1-Rezeptoren im Rückenmark wirken, um die Signalübertragung von den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns zu unterdrücken, um Schmerzen zu lindern. Diese Ergebnisse wurden in einem neuen Hypothesenpapier darüber bestritten, wie Paracetamol wirken könnte. Diese zweite Studie räumt ein, dass NAPQI der aktive Metabolit ist, dass diese reaktive Verbindung jedoch nicht nur mit dem Thiol in TRPA1 reagieren sollte, sondern auch mit jedem anderen geeigneten verfügbaren Nukleophil, auf das es zufällig trifft. Diese breite Wechselwirkung mit Thiolgruppen in Cysteinproteasen, wie denen, die Procytokine verarbeiten, könnten die Ziele sein, die zu analgetischen Gesamtwirkungen führen und die globale Zytokinumgebung verändern. Auch wenn es Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Körper mit Bildung aktiver Metaboliten und einige Modelle der Arzneimittelwirkung gibt, sind viele Dinge nicht vollständig geklärt und die Debatte ist noch offen.

Warum sind sie eine populäre Theorie?

Sind beliebt, weil sie auf experimentellen und klinischen Beweisen beruhen. Diese Theorien können auch viele der biologischen Wirkungen dieser Verbindung modellieren.

Welches Protein wird angegriffen?

Zu keinem Zeitpunkt kann es möglich sein, eine pharmakologische Wechselwirkung auf dieser Ebene zu reduzieren. Beispielsweise hemmt es in einer Theorie ein Enzym, die Cyclooxygenase (COX); in einem anderen Modell werden ganze Klassen von Molekülen, die Natriumkanäle, moduliert ... Leider ist es bei lebenden Organismen oft nicht möglich, eine harte, mechanistische Erklärung der Dinge anzubieten.

Wie führt diese Hemmung zu den analgetischen und fiebersenkenden Eigenschaften?

Im COX-Inhibitionsmodell lassen sich die analgetischen Eigenschaften durch eine Affinität zu COX3 erklären; und die fiebersenkende Aktivität kann auf die verringerte Menge an Prostaglandin E2 im ZNS zurückzuführen sein, im thermoregulatorischen Zentrum senkt es den hypothalamischen Sollwert. Das Endocannabinoid-Modell kann die schmerzlindernden Wirkungen sowie die Serotoninrezeptor-Interaktion und das Verhalten gut erklären.

Ist es möglich, dass mehrere Theorien richtig sind?

Ja, es gibt eine erhebliche Überlappung zwischen verschiedenen Regulationssystemen, so dass man direkt davon ausgehen kann, dass dieselbe Chemikalie (oder einige ihrer verschiedenen aktiven Metaboliten) verschiedene Systeme modulieren kann.

Warum ist Paracetamol so wenig bekannt? Ist es außergewöhnlich schwierig oder die Norm in der pharmazeutischen Forschung relativ alter wirksamer Medikamente? Wenn es nicht kaputt ist, warum reparieren?

Ist das nicht so ein schwieriges Thema! Man kann sagen, das ist so heikel wie jedes andere Thema der klinischen Pharmakologie. Das Problem besteht darin, dass viele Verbindungen klinisch als Arzneimittel verwendet werden, selbst wenn ihre molekulare Funktion unbekannt ist, wenn sie sicher sind und sich als nützlich erwiesen haben. Das gilt für Paracetamol genauso wie für viele andere Medikamente, wie viele Narkosemittel wie Propofol .