Topoisomerase-II-Gifte stellen einige der wichtigsten und am häufigsten verschriebenen Krebsmedikamente dar, die derzeit klinisch verwendet werden. Diese Medikamente umfassen eine vielfältige Gruppe natürlicher und synthetischer Verbindungen, die üblicherweise zur Behandlung einer Vielzahl menschlicher bösartiger Erkrankungen verwendet werden. Gegenwärtig sind sechs gegen Topoisomerase II gerichtete Antikrebsmittel zur Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen, und weitere Medikamente werden anderswo auf der Welt verschrieben. Diese Mittel wirken alle als traditionelle Topoisomerase-II-Gifte und wirken primär durch Hemmung der enzymvermittelten DNA-Ligation.
Beschreiben Sie kurz, was TopoII tut und wie es funktioniert. Erklären Sie, was „Hemmung der enzymvermittelten DNA-Ligation“ bedeutet.
Meine Gedanken zur ersten Frage sind, dass Topoisomerasen vom Typ II beide Stränge der DNA-Helix gleichzeitig schneiden, um DNA-Verwicklungen und Superspulen zu verwalten. Sie nutzen die Hydrolyse von ATP. Es ändert die Verknüpfungszahl der zirkulären DNA um ±2. Nachdem die Enden geschnitten sind, werden die Enden der DNA getrennt und ein zweiter DNA-Duplex wird durch die Unterbrechung geleitet. Die geschnittene DNA wird religiert. Dadurch kann das Enzym die Verknüpfungszahl einer DNA-Schleife um 2 Einheiten erhöhen oder verringern. Es fördert auch die Entflechtung der Chromosomen. Die Hemmung der enzymvermittelten DNA-Ligation bedeutet, dass verhindert wird, dass die Enzyme nicht ligieren dürfen. Dies wird verhindert, indem die Bildung einer Phosphodiesterbindung nicht zugelassen wird.
Krebszellen wachsen viel schneller als die meisten Zellen im Körper. Was wäre die Folge der „Hemmung der enzymvermittelten DNA-Ligation“ und warum könnte dies in Krebszellen besonders schädlich sein?
Ich bin mir in dieser Hinsicht wirklich unsicher.
Ich habe mir die Wikipedia-Antworten auf diese Frage angesehen und sie sind falsch.
Erste Frage:
Im Allgemeinen sind Topoisomerasen Enzyme, die Supercoiling in DNA-Strängen und Tangling in Chromosomen lindern. Topoisomerasen vom Typ II sind etwas Besonderes unter den eukaryotischen Topoisomerasen, wenn man bedenkt, dass sie zweiwertige Metallionen und ATP-Hydrolyse in ihrem aktiven Zentrum verwenden. Das Enzym schneidet beide Stränge der DNA-Helix gleichzeitig (Doppelstrangbruch), um DNA-Tangles und Supercoils zu bewältigen. Es ändert die Verknüpfungszahl der zirkulären DNA um ±2. Nachdem die Enden geschnitten sind, werden die Enden der DNA getrennt und ein zweiter DNA-Duplex wird durch die Unterbrechung geleitet. Die geschnittene DNA wird religiert. Dadurch kann das Enzym die Verknüpfungszahl einer DNA-Schleife um 2 Einheiten erhöhen oder verringern. Die Hemmung der enzymvermittelten DNA-Ligation bedeutet, dass das Enzym daran gehindert wird, den DNA-Strang nach dem Schneiden erneut zu ligieren. Mit anderen Worten,
Zweite Frage:
In normalen Zellen spielt die DNA-Topoisomerase II mehrere wichtige Rollen, hauptsächlich um DNA-Verwicklungen und -Aufwicklungen zu lösen. Dies geschieht durch die Erzeugung von "vorübergehenden Doppelstrangbrüchen" im DNA-Strang, die manchmal schädliche Translokationen und Schäden verursachen können. Schäden dieser Art sind mit bestimmten spezifischen Arten von Leukämie verbunden. Diese an sich „schädliche“ Qualität der DNA-Topoisomerase II kann aufgrund ihrer hohen Replikationsrate in Krebszellen ausgenutzt werden. Bestimmte Krebsmedikamente, wie Etoposid, wirken, indem sie das aktive Zentrum der Topoisomerase II verändern und verhindern (hemmen), dass das Enzym gespaltene DNA-Moleküle ligiert, wodurch dauerhafte DNA-Brüche verursacht werden (und die Replikation gehemmt wird). Die schnelle Replikationsrate von Krebszellen sorgt dafür, dass große Mengen des Enzyms in der Zelle vorhanden sind, Steigerung der Wirksamkeit von Topoisomerase-II-Giften. Dieses Medikament kann jedoch auch gegen einige andere Gewebetypen mit großen Mengen an Topoisomerase II wirken, wie z. B. Herzgewebe. Außerdem befinden sich Krebszellen ständig in einem Wachstums-/Replikationszyklus, sodass sie große Mengen der Isoform Topoisomerase IIa aufweisen, dem Typ, der am wahrscheinlichsten dauerhafte und schädliche DNA-Brüche erzeugt.
Quelle:
Rory M
Abigailb55
Rory M