Wie wirkt sich eine Sepsis auf die Herzfunktion aus?

Während das Herz während eines septischen Schocks betroffen ist, ist dies das Ergebnis der Kette von Ereignissen, die als Folge einer systemischen Freisetzung des proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor alpha
(TNF-$\alpha$), der zum „Zusammenbruch des Kreislauf- und Atmungssystems“ führt. ( Janeway's Immunobiology, 8. Auflage ) Siehe auch Tumor-Nekrose-Faktor-Signalisierung .

Wenn Leukozyten, hauptsächlich Makrophagen, auf ein Pathogen oder das antigene Produkt eines Pathogens treffen, werden Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) wie Endotoxine oder Exotoxine, ihre Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), wie die Toll-like-Rezeptoren, gebunden und signalisiert auftritt, die die Produktion und Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen stimuliert. Bei einer lokalisierten Infektion ist dies eine vorteilhafte Reaktion, wenn die Reaktion jedoch systemisch ist, führt dies zu einer katastrophalen Kaskade, die zu einem septischen Schock und häufig zum Tod führt.

Unter "normalen" Bedingungen ist TNF-$\alpha$ist ein Induktor der lokalen Entzündungsreaktion. Wenn ein Endotoxin wie Lipopolysaccharid (LPS) von TLR-4 auf Makrophagen in der lokalen Mikroumgebung einer Infektion nachgewiesen wird, werden die Makrophagen stimuliert, TNF-$\alpha$. TNF-$\alpha$erzeugt die folgenden physiologischen Wirkungen:

• Aktiviert das vaskuläre Endothel
  • Die Endothelzellen werden damit beginnen, ein anderes Sortiment von Rezeptoren zu exprimieren, die Leukozyten aus dem Blut in das Gewebe rekrutieren
  • Dies ermöglicht auch eine erhöhte Blutplättchenadhäsion an die aktivierten Endothelgefäße
• Erhöht die Gefäßdurchlässigkeit
  • Erhöhter Eintritt von Immunglobulin G in das infizierte Gewebe
  • Erhöht den Eintritt von Komplementproteinen aus dem Plasma in das Gewebe
  • Verbesserter Zugang zu Leukozyten und aktivierten Lymphozyten zur Extravasation in die Mikroumgebung der Infektion
• Erhöhter Flüssigkeitsabfluss zu den Lymphknoten

^{- Janeways Immunobiology, 8. Auflage; S. 101}

Einer der Mechanismen, der für die lokale Entzündungsreaktion günstig ist, nämlich die Blutplättchenadhäsion, wird bei der systemischen Reaktion problematisch und führt zu Multiorganversagen. In der lokalen Umgebung hilft es jedoch, die Ausbreitung von Infektionen zu verhindern, und leitet den Flüssigkeitsfluss vom Blutstrom weg in das Lymphsystem, wo es von den Komponenten des adaptiven Immunsystems getroffen wird. Örtlich:

Eine weitere wichtige Wirkung von TNF-$\alpha$ist es, Endothelzellen zu stimulieren, Proteine ​​zu exprimieren, die die Blutgerinnung in den lokalen kleinen Gefäßen auslösen, sie verschließen und den Blutfluss unterbrechen. Dies kann wichtig sein, um zu verhindern, dass der Erreger in den Blutkreislauf gelangt und sich über das Blut auf Organe im ganzen Körper ausbreitet. Stattdessen trägt die in den frühen Phasen einer Infektion ins Gewebe gelangte Flüssigkeit den Erreger, meist eingeschlossen in dendritischen Zellen, über die Lymphe zu den regionalen Lymphknoten, wo eine adaptive Immunantwort eingeleitet werden kann.
^{- Janeway's Immunobiology, 8. Auflage; S. 107-108}

Sie können sehen, wo die durch TNF ausgelöste Entzündungsreaktion$\alpha$kann zu einem katastrophalen Problem werden, wenn es systemisch ausgeschieden wird.

Sobald sich eine Infektion jedoch in den Blutkreislauf ausbreitet, werden die gleichen Mechanismen, durch die TNF-$\alpha$so effektiv eine lokale Infektion eindämmt, anstatt katastrophal zu werden. Obwohl TNF- als membranassoziiertes Zytokin produziert wird,$\alpha$kann durch eine spezifische Protease TACE (TNF-$\alpha$-konvertierendes Enzym, früher ADAM17 genannt) und als lösliches Zytokin aus der Membran freigesetzt. Das Vorhandensein einer Infektion im Blutkreislauf oder Sepsis wird von einer massiven Freisetzung von TNF-$\alpha$durch Makrophagen in der Leber, Milz und anderen Stellen im ganzen Körper. Die systemische Freisetzung von TNF-$\alpha$in den Blutkreislauf verursacht eine Vasodilatation, die zu einem Blutdruckabfall und einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt, was zu einem Verlust des Plasmavolumens und schließlich zu einem Schock führt, der in diesem Fall als septischer Schock bekannt ist, da die zugrunde liegende Ursache eine bakterielle Infektion ist. Der TNF-$\alpha$die Freisetzung bei septischem Schock löst auch eine Blutgerinnung in kleinen Gefäßen im ganzen Körper aus – bekannt als disseminierte intravaskuläre Gerinnung – was zu einem massiven Verbrauch von Gerinnungsproteinen führt, so dass das Blut des Patienten nicht angemessen gerinnen kann. Die disseminierende intravaskuläre Gerinnung führt häufig zum Versagen lebenswichtiger Organe wie Nieren, Leber, Herz und Lunge, die durch das Versagen der normalen Durchblutung schnell beeinträchtigt werden; Folglich hat der septische Schock eine hohe Sterblichkeitsrate.
^{- Janeway's Immunobiology, 8. Auflage; S. 108-109}

Wie Sie also sehen können, ist es die Wirkung der Erschöpfung des Gerinnungsfaktors, des Plasmavolumen- und Blutdruckverlusts und der Veränderung der Blutgerinnungsfähigkeit, die wahrscheinlich zu den arrhythmischen Wirkungen führt, die Sie in der beobachtet haben Herz.

Die folgende Abbildung fasst sowohl die lokalisierten als auch die systemischen Wirkungen von TNF-$\alpha$Veröffentlichung.

$\alpha$kann schädliche Wirkungen haben, wenn es systemisch freigesetzt wird" />
^{- Janeway's Immunobiology, 5. Auflage; Abbildung 2.37}

Auswirkungen von TNF-$\alpha$aufs Herz

Es gibt Forschungen aus den 1990er und frühen 2000er Jahren, die sich mit den Auswirkungen von TNF-$\alpha$sowohl auf das Herz als auch auf die Expression des Zytokins in Herzinsuffizienzgewebe. Nachfolgend finden Sie eine kurze Auswahl dieser Artikel. Die letzte Referenz diskutiert den Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 und der Förderung von Herzrhythmusstörungen:

Herzspezifische Überexpression des Tumor-Nekrose-Faktors Alpha verursacht tödliche Myokarditis bei transgenen Mäusen. Kubota, et al. J-Kartenfehler. 1997 Jun;3(2):117-24.

Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, ein proinflammatorisches Zytokin mit negativ inotroper Wirkung, kann im Myokard mit Herzinsuffizienz im Endstadium, nach Endotoxingabe und während der Transplantatabstoßung nachgewiesen werden. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass TNF-alpha an der Pathogenese von Herzfunktionsstörungen beteiligt ist.

Eine Überexpression von TNF-alpha im Herzen führt zu schwerer Myokarditis und Kardiomegalie. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass die myokardiale Expression von TNF-alpha zur Pathogenese der Herzfunktionsstörung beitragen kann.

Von der dilatativen Kardiomyopathie bei transgenen Mäusen mit kardialer spezifischer Überexpression des Tumornekrosefaktors-$\alpha$. Kubota, et al.
Auflagenforschung.1997; 81: 627–635; doi: 10.1161/01.RES.81.4.627

Diese kongestive Herzinsuffizienz im Endstadium ist mit einem deutlichen Anstieg der zirkulierenden TNF-$\alpha$Ebenen wurde von zahlreichen Ermittlern gemeldet. Darüber hinaus scheint es eine direkte Beziehung zwischen der Schwere der Erkrankung und den zirkulierenden TNF-Spiegeln zu geben.$\alpha$.

In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass eine chronische Überexpression von TNF-$\alpha$führt zur Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie, die (1) ventrikuläre Hypertrophie, (2) ventrikuläre Dilatation, (3) interstitielle Infiltrate, (4) interstitielle Fibrose, (5) seltene Myozytenapoptose, (6) eine verminderte Ejektionsfraktion, ( 7) Dämpfung von$\beta$1-adrenerge Reaktionsfähigkeit und (8) Expression des atrialen natriuretischen Faktors im Ventrikel. Außerdem zeigten Mäuse, die das TNF-α-Transgen überexprimierten, einen deutlichen Anstieg der Sterblichkeit. Mehr als die Hälfte der spontan verstorbenen Mäuse zeigte eine außergewöhnliche Dilatation des Herzens, ein erhöhtes Lungengewicht und einen Pleuraerguss, was darauf hindeutet, dass sie an kongestiver Herzinsuffizienz starben.

Aus Die Rolle des Tumornekrosefaktors in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz Feldman, et.al. Zeitschrift des American College of Cardiology Band 35, Ausgabe 3, 1. März 2000, Seiten 537–544

Zusammenfassend unterstützen sowohl grundlegende als auch klinische Studien die Hypothese, dass die myokardiale Expression von TNF-alpha ein wichtiger Schritt auf dem pathophysiologischen Weg ist, der zu fortschreitender Herzdilatation und Herzversagen führt.

Die Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 fördert Herzrhythmusstörungen, indem sie den transienten nach außen gerichteten Kaliumstrom (Ito) über einen IRF3-abhängigen und MyD88-unabhängigen Signalweg verringert . Monnerat-Cahli, et. Al. J Mol Zellkardiol. Nov. 2014;76:116-25. doi: 10.1016/j.yjmcc.2014.08.012. Epub 25. August 2014.

Abstrakt
Herzrhythmusstörungen sind weltweit eine der Haupttodesursachen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Entzündungen bei verschiedenen Herzerkrankungen eine Schlüsselrolle spielen und dass Toll-like-Rezeptoren (TLRs) an Herzkomplikationen beteiligt zu sein scheinen. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob die Aktivierung von TLR4 eine kardiale elektrische Remodellierung und Arrhythmien induziert, und den an diesen Effekten beteiligten Signalweg. Das Membranpotential wurde im Ventrikel der Wistar-Ratte aufgezeichnet. Ca(2+)-Transienten sowie der L-Typ-Ca(2+)-Strom (ICaL) und der transiente nach außen gerichtete K(+)-Strom (Ito) wurden in isolierten Myozyten nach 24-stündiger Exposition gegenüber dem TLR4-Agonisten aufgezeichnet. Lipopolysaccharid (LPS, 1 μg/ml). Die TLR4-Stimulation in vitro förderte eine kardiale elektrische Umgestaltung, die zu einer Verlängerung des Aktionspotentials im Zusammenhang mit arrhythmischen Ereignissen führt. wie verzögerte Nachdepolarisation und getriggerte Aktivität. Nach 24-stündiger LPS-Inkubation waren die Ito-Amplitude sowie die Kv4.3- und KChIP2-mRNA-Spiegel reduziert. Die Ito-Senkung durch LPS wurde durch die Hemmung des Interferon-Regulationsfaktors 3 (IRF3), aber nicht durch die Hemmung der Interleukin-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 4 (IRAK4) oder des Nuklearfaktors Kappa B (NF-κB) verhindert. Extrasystolische Aktivität war in 25 % der Zellen vorhanden, aber abgesehen davon wurden Ca(2+)-Transienten und ICaL nicht von LPS beeinflusst; die Aktivität des Na(+)/Ca(2+)-Austauschers (NCX) war jedoch offensichtlich erhöht. Wir schließen daraus, dass die TLR4-Aktivierung Ito verringerte, was die AP-Dauer über einen MyD88-unabhängigen, IRF3-abhängigen Weg erhöhte. Das längere Aktionspotential, das mit einem verstärkten Ca(2+)-Efflux über NCX verbunden ist, könnte das Vorhandensein von Arrhythmien in der LPS-Gruppe erklären.