Aktueller Stand der Gentherapie [geschlossen]

Ich interessiere mich für Versuche zur Behandlung erwachsener Personen, die an einer genetischen Krankheit leiden, bei denen die zugrunde liegenden Veränderungen in der DNA des Gens verstanden werden.

(i) Gibt es Ansätze, die Drogen verwenden oder verwenden sie DNA, die der normalen DNA entspricht?

(ii) Gibt es Versuche, den Zustand umzukehren oder ihn nur zu verbessern?

(iii) Wie nah ist eine solche Gentherapie an der klinischen Anwendung und für welche Krankheiten?

OK, wow, das sind viele Fragen. Theoretisch können Sie die Person heilen, wenn Sie jede einzelne somatische (Körper-)Zelle im Körper bearbeiten können. Das ist ein bisschen schwierig, um ehrlich zu sein. Wenn der Patient jedoch ein Fötus wäre, müssten wir diese vielen Bearbeitungen nicht vornehmen. Wenn jedoch die Gonadenzellen (Geschlechtszellen) des Körpers bearbeitet werden, würden die zukünftigen Nachkommen des Patienten die Krankheit nicht haben. Bei dieser "Bedingung" müssen Sie etwas genauer werden.
Was Sie interessiert, ist eine Form der Gentherapie. Das ist extrem schwierig. Derzeit werden viele Strategien erforscht, und die beste Strategie hängt wahrscheinlich von der spezifischen genetischen Erkrankung ab. In Ihrer Frage erwähnen Sie die Genbearbeitung, bei der CRISPR/Cas9, Zinkfingernukleasen oder TALEN-Endonukleasen verwendet werden, um DNA an einer bestimmten Stelle zu schneiden, und sich dann auf den DNA-Reparaturmechanismus der Zelle stützt, um den Schnitt zu reparieren, hoffentlich mit einer Korrektur des Gens neben dem Nukleaseenzym bereitgestellt. Das ist in der Zellkultur sehr ineffizient, aber zumindest in der Zellkultur findet man eine gute Zelle
und bauen Sie so viele Kopien an, wie Sie benötigen. In einem lebenden Organismus wird es viel schwieriger. Die meisten Gen-editierenden Nukleasen werden als DNA- oder mRNA-Molekül geliefert, das dann das Enzym herstellen kann, sobald es in eine Zelle gelangt. Die Abgabe von DNA an Zellen in vivo ist jedoch eine unglaubliche Herausforderung. Modifizierte Viren sind wirksamer als nichtvirale Systeme, haben jedoch eine begrenzte Transportkapazität und mögliche immunologische Wirkungen. Nichtvirale Systeme stecken nach über 20 Jahren Bemühungen noch in den Kinderschuhen. Ein nichtvirales Genabgabesystem muss die DNA vor Zerstörung durch Nukleasen schützen, in die die DNA gelangt
richtigen Zelltyp, und bringen Sie dann diese DNA in den Zellkern. Einmal im Zellkern angekommen, kann die DNA das Protein herstellen, in unserem Fall eine geneditierende Nuklease. Jetzt muss die Nuklease das schlechte Gen finden und auf die richtige Weise schneiden, wenn CRISPR verwendet wird, erfordert dies eine kleine Leit-RNA, um das Enzym an die richtige Stelle zu lenken. Je nachdem, wie diese RNA zugeführt wird, erhalten nicht alle Zellen, die eine Kopie des CRISPR-Gens erhalten, die RNA, sodass diese Zellen nicht in die DNA geschnitten werden. Die Verwendung von ZFN oder TALENS vermeidet das Erfordernis der Leit-RNA, weist jedoch häufig eine schlechtere Genauigkeitsrate auf und kann die DNA an falschen Positionen schneiden.
Aber das größte Hindernis für eine effiziente Genbearbeitung ist wahrscheinlich die homologiegesteuerte Reparatur. Wenn DNA geschnitten wird, haben Ihre Zellen zwei Möglichkeiten, sie zu reparieren, sie können einfach die Enden zusammenkleben und die Lücken füllen. Dies führt normalerweise zu Fehlern und kann ein Gen oft einfach zerstören, und ist normalerweise bei der Genbearbeitung nicht erwünscht, aber es ist viel effizienter. Die homologiegesteuerte Reparatur nimmt eine passende Kopie der beschädigten DNA, normalerweise das entsprechende Gen auf dem Schwesterchromatid, und verwendet sie, um die Sequenz in die beschädigte DNA zu kopieren. Das ist es, was die Genbearbeitung ermöglicht, aber Sie müssen Ihr Bestes geben
DNA neben dem CRISPER-Gen und der Leit-RNA. Die Zielzellen müssen alle drei Komponenten im richtigen Verhältnis erhalten und die gute DNA auswählen, um die beschädigte genomische DNA zu reparieren. Darüber hinaus können Sie in einer In-vivo-Situation nicht einfach die richtigen Zellen auswählen, da das Abtöten von 90 % oder mehr der Zellen den Patienten töten wird, sodass Ihre Liefer- und Reparatureffizienz viel viel höher sein muss, als wir es im Gen erreicht haben Lieferung bisher.
@ user137 Du könntest das einfach als Antwort setzen, ich glaube, du hast Recht!
@ user137 ja Mann, das sind zu viele Kommentare. Wenn du stattdessen eine Antwort gibst, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass jemand alles liest ;)
@user137 Bitte verwenden Sie die Kommentare nicht, um eine Antwort zu schreiben. Setzen Sie diese Kommentare zusammen, fügen Sie ein paar Referenzen hinzu und Sie haben eine Antwort.
Ich habe den Titel der Frage so bearbeitet, dass er den Begriff Gentherapie enthält, um den es in Ihrer Frage geht. Ich habe es auch verdeutlicht. Der 43-jährige Mann ist vielleicht jemand, den Sie kennen, aber er ist hier nicht relevant.

Antworten (1)

Der Umfang dieser Frage ist zu weit gefasst, um auf Biology SE beantwortet zu werden. Ich werde Ihnen jedoch sehr kurze Antworten auf Ihre Fragen geben (wie ich sie umformuliert habe) und Sie auf einige Quellen grundlegender Informationen im Internet hinweisen. Nachdem Sie diese gelesen haben, möchten Sie vielleicht mit spezifischeren Fragen zurückkehren. Ich habe auch kurz einige der Probleme zusammengefasst, derer man sich bewusst sein sollte, bevor man Einzelheiten zu spezifischen Ansätzen zur Gentherapie liest.

Antworten

(i) Einige Ansätze beinhalten Versuche, ein defektes Gen durch ein funktionsfähiges Gen zu ersetzen oder letzteres der DNA des Patienten hinzuzufügen. Andere beinhalten Medikamente, oft Nukleinsäuren in der Natur.

(ii) Gegenwärtige Bemühungen haben oft das bescheidenere Ziel, die Krankheit zu lindern, obwohl es auch Bemühungen gibt, den Zustand umzukehren.

(iii) Die Gentherapie wird noch nicht allgemein klinisch eingesetzt, obwohl es für einige Krankheiten (z. B. schwere kombinierte Immunschwäche und chronische Granulomatusstörung) Erfolgsberichte in begrenzten klinischen Studien gibt.

Allgemeine Lektüre

Ich bin kein Experte auf diesem Gebiet, aber beim Googeln nach „Gentherapie“ bin ich auf die folgenden Seiten gestoßen, die Sie vielleicht hilfreich finden.

Ihr Genom

University of Utah: Ansätze zur Gentherapie

Amerikanische Gesellschaft für Zell- und Gentherapie

Vielleicht interessiert es Sie auch, etwas über das derzeit umstrittene Medikament Eteplirsen zu lesen .

Probleme in der Gentherapie

Anstatt Ihnen Einzelheiten zu technischen Ansätzen der Gentherapie zu geben, für die Sie möglicherweise nicht über das erforderliche wissenschaftliche Hintergrundwissen verfügen, lenke ich Ihre Aufmerksamkeit auf einige der wichtigsten Probleme und Fragen, die in diesem Bereich angegangen werden müssen.

  1. Muss man der schädlichen Wirkung eines mutierten Genprodukts (z. B. Sichelzellhämoglobin) entgegenwirken oder reicht es aus, ein „gutes“ Genprodukt herzustellen, um ein Defizit zu beheben?
  2. Kann man auf neue Zellen abzielen oder muss man sich mit bestehenden reifen Zellen befassen? (Einige Zellen wie Blut- und Immunzellen erneuern sich ständig, während andere wie Muskeln sich viel langsamer drehen. Letztere sind schwieriger zu handhaben.)
  3. Wie kann die DNA (oder das Medikament) an die Zelle und nur an die entsprechende Zelle geliefert werden? (Eine Vielzahl von Übermittlungstechniken wurde unter verschiedenen Umständen eingesetzt.)
  4. Wie kann die therapeutische DNA an der richtigen Stelle im Genom eingebaut werden und wie kann sichergestellt werden, dass sie exprimiert wird und keine anderen Gene beeinträchtigt werden? (Frühe Versuche einer Gentherapie, bei der DNA an der falschen Position eingefügt wurde, führten zu Krebs. Die Technologie entwickelt sich hier jedoch schnell.)
"Frühe Versuche einer Gentherapie, bei der DNA an der falschen Stelle eingefügt wurde, führten zu Krebs." - Was sind einige Beispiele dafür?
@mingyeow Am bekanntesten ist der Versuch, SCID im Jahr 2002 zu heilen. Siehe Gene Therapy (2003) 10, 4–4. doi:10.1038/sj.gt.3301946 .
Danke! dies beantwortet indirekt eine meiner Hauptfragen in der Gentherapie: Wie ist es möglich, die Nebenwirkungen der Genmutation zu kontrollieren? Welche Lektüre empfehlen Sie, um zu verstehen, wie wir kontrollieren, wie Zellen, deren Gene verändert wurden, in den Körper des Zielorganismus eingeführt werden?
@mingyeow Das ist nicht wirklich mein Gebiet, aber aus allgemeiner Lektüre weiß ich, dass aufgrund ihrer Präzision großes Interesse an der Verwendung der CRISPR-Technologie besteht. Ein kürzlich erschienener Kommentar, den ich beim Surfen gefunden habe, könnte ein guter Ausgangspunkt sein:
Ich verstehe, dass crispr Präzision bei der Genbearbeitung bietet, aber gilt das auch für die Art und Weise, wie Zellen diese bearbeiteten Gene reproduzieren?
@mingyeow – Die ursprüngliche Frage war sehr weit gefasst und es war daher nützlich, eine sehr allgemeine Antwort zu geben, obwohl dies nicht mein Bereich war. Deshalb ist die Frage geschlossen. Da Sie jedoch spezifischere Bedenken haben, würde ich vorschlagen, dass Sie diese sorgfältig in einer eigenen Frage formulieren und hier posten. Auf diese Weise ist es wahrscheinlicher, dass jemand darauf aufmerksam wird, der sie beantworten kann. (Und die Antworten werden zum Nutzen anderer indexiert, so funktioniert SE.)
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