Interkalant und Topoisomerase-Hemmung von Doxorubicin bei Leukämie?

Doxorubicin ist Bestandteil von Chemotherapeutika. Die meisten von ihnen zielen auf die Proliferation von Zellen ab, indem sie zB die Zellteilung oder die DNA-Replikation blockieren.

Interkalanzien und Topoisomerase-Inhibitoren sind stark bei der Störung der DNA-Replikation (nicht der DNA-Aktivität ). Andere Chemomedikamente können den ordnungsgemäßen Betrieb der Zellteilungsmaschinerie hemmen, beispielsweise durch Eingriffe in die Funktionen des Zytoskeletts.

Ich habe keine vollständige Antwort, aber die folgenden Links könnten nützlich sein.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748742/

Der obige Artikel besagt, dass Etoposid, ein Top-II-Inhibitor und wirksam gegen Krebs, kein Interkalator ist.

http://www.ingentaconnect.com/content/ben/cpd/2001/00000007/00000017/art00004?crawler=true

Die Beschreibung finden Sie unten im Artikel. Ich zitiere hier nur ihre Beschreibung.

„Wie bei vielen anderen DNA-interkalierenden Medikamenten wird angenommen, dass die Topoisomerase-II-abhängige DNA-Spaltung das entscheidende Ereignis ist, das für die Antikrebsaktivität verantwortlich ist [101], während die durch freie Radikale vermittelte DNA-Spaltung wahrscheinlich enger mit den kardiotoxischen Nebenwirkungen verbunden ist [118]. "

http://www.degruyter.com/view/j/aiht.2013.64.issue-4/10004-1254-64-2013-2371/10004-1254-64-2013-2371.xml

Die im obigen Link beschriebene Chemikalie MLN944 (XR5944) wurde als Topo-Inhibitor entwickelt, aber die Topo-Inhibitorwirkung war unabhängig von der Antitumoraktivität geringer.

Es gibt eine andere Art von Krebsmedikamenten, die in die DNA interkalieren: Cisplatin. Die Wechselwirkung von DNA mit Cisplatin führt zur Bildung von DNA-Addukten. Daher kann es schwierig sein, Anti-Krebs-Wirkungen nur durch Interkalation zu erklären. Für die Referenz von Cisplatin: http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin

Doxorubicin und Etoposid sind beide Inhibitoren der DNA-Topoisomerase II.

Wenn sich Chromosomen bei der Zellteilung replizieren, führt die helikale Natur der DNA dazu, dass die Tochtermoleküle verheddert (verkettet) werden. Topo II ist ein erstaunliches Enzym; es bindet an DNA, schneidet eine Lücke in beide Stränge und leitet dann ein anderes DNA-Molekül durch die Lücke. So entwirrt es DNA.

Wenn Sie Topo II hemmen, passieren zwei Dinge. Erstens findet die Hemmung normalerweise statt, nachdem das erste DNA-Molekül geschnitten wurde. Somit verursacht die Hemmung von Topo II schwere doppelsträngige DNA-Schäden, die für die Krebszelle schwer zu reparieren sind, und sie stirbt. Zweitens stoppt die verbleibende physikalische Verschränkung die saubere Trennung der Chromosomen während der Mitose. Je nach verwendetem Topo II-Inhibitor kann dies einen Zellzyklus-Checkpoint auslösen, der die Zellteilung stoppt ( Downes et al ., 1994 ), oder die Zelle veranlassen, die Chromosomen in Stücke zu reißen, wenn sie versucht, sie trotzdem zu trennen. Ich arbeitete im selben Labor wie Downes et al . oben und habe dieses Experiment mit mehreren Topo-II-Inhibitoren durchgeführt, einschließlich Etoposid und Doxorubicin. Es ist ziemlich spektakulär.