Intrinsisch ungeordnete Proteine (IDPs) sind eine Klasse von Proteinen, die unter physiologischen Bedingungen in vitro keine stabile Sekundär- oder Tertiärstruktur annehmen , aber dennoch biologische Funktionen haben. Viele Binnenvertriebene sind an Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Diabetes beteiligt, was sie zu attraktiven Medikamentenzielen macht. Gibt es dafür erfolgreiche Beispiele? Gibt es Medikamente, die Protein-Protein-Wechselwirkungen stören (wobei eines der Proteine ein IDP ist)?
IDPs sind in der Tat attraktive Angriffspunkte für Arzneimittel, und es gibt laufende Bemühungen, Arzneimittelmoleküle zu entwickeln, die Wechselwirkungen zwischen einem ungeordneten und einem strukturierten Protein blockieren. Laut dieser relativ neuen Veröffentlichung haben diese Bemühungen jedoch noch kein Medikament auf den Markt gebracht.
Einige vielversprechende Studien haben arzneimittelähnliche Moleküle gezeigt, die Protein-Protein-Wechselwirkungen aufgrund einer intrinsischen Störung eines der Partner und des Ziels hemmen:
onkogenes Fusionsprotein EWS-FLI1 und RNA-Helikase A. Es wurde ein kleines Molekül gefunden , das auf die gestörte Region von EWS-FLI1 abzielt, die Wechselwirkung mit der Helikase blockiert und das Wachstum des Ewing-Sarkoms hemmt .
p53-Tumorsuppressor und sein Interaktor Mdm2. Mdm2 zielt durch Bindung an eine intrinsisch ungeordnete Region von p53 auf p53 zur Ubiquitinierung ab und bewirkt auch, dass es aus dem Zellkern transportiert wird. Es wurden vielversprechende kleine Moleküle gefunden, die mit Mdm2 assoziieren und dadurch seine Wechselwirkung mit p53 blockieren.
c-Myc-Onkoprotein und die Wechselwirkung mit seinem Partner Max-Protein. Diese Studie zeigt zwei kleine Moleküle, die an c-Myc binden und seine ungeordnete Konformation stabilisieren, die seine Wechselwirkung mit dem Max-Protein hemmt.
Die Herausforderung, auf Protein-Protein-Wechselwirkungen für Therapien abzuzielen, rührt größtenteils von der Tatsache her, dass die Protein-Protein-Kontaktflächen viel größer sind als diejenigen, die an Protein-Kleinmolekül-Wechselwirkungen beteiligt sind (1.500–3.000 Å 2 und (300–1.000 Å 2 , [2] Sie sind oft flach und haben keine definierte Bindungstasche.Außerdem binden IDPs oft keine natürlichen kleinen Liganden, die als Ausgangspunkte für die Entwicklung von Medikamenten dienen könnten.
Vielleicht hilft Ihnen dieses Papier:
Metallo SJ, Intrinsisch ungeordnete Proteine sind potenzielle Arzneimittelziele , Curr Opin Chem Biol. 2010 14(4): 481–488.
Übrigens: Eine umfassende, manuell kuratierte Liste von ungeordneten Proteinen und Regionen finden Sie in der Database of Protein Disorder .
Ich arbeite seit geraumer Zeit an diesem Problem und glaube, dass es ein echtes Problem bei IDRs ist, eine spezifische Bindung zu erhalten. Da diese Regionen auch nicht zur Kernstruktur des Proteins beitragen, sind die Reste weniger konserviert (anfälliger für Mutationen). Im Fall von sich entwickelnden Proteinen, die zur Arzneimittelresistenz beitragen, wird dies also zu einem Engpass.
Ich habe einige Arbeiten zu Binnenvertriebenen als potenzielle Arzneimittelziele durchgeführt: Unraveling the potential of intrinally ungeordnete Proteine als Arzneimittelziele: Anwendung auf Mycobacterium tuberculosis .
Aber das Konzept wurde sogar von den konventionellen Strukturbiologen gut aufgenommen.
Wie das Papier andeutet, konzentriert sich meine Arbeit auf Mycobacterium tuberculosis . Multi-Drug-Resistant (MDR) und Extensively Drug-Resistant (XDR) Formen von TB haben die Tuberkulose-Belastung nicht nur in den Entwicklungsländern, sondern auch in den Industrieländern erhöht. Arzneimittelresistenz wurde mit Proteinen in Verbindung gebracht (meistens solche, die am Transport und Stoffwechsel beteiligt sind), die dazu beigetragen haben, dass dieser Krankheitserreger gegen die Medikamente der ersten Wahl oder mehr resistent wurde. Ich bezeichne solche Proteine als "Medikamentenresistenz-assoziierte Proteine".
Gergana Vandova