Angenommen, Caspase-1 wird allosterisch gehemmt. Da der Inhibitor nicht an der aktiven Stelle, sondern an der allosterischen Bindungsstelle bindet, kann ich daraus schließen, dass es sich um einen nicht kompetitiven Inhibitor handelt?
Nein, Sie können nicht davon ausgehen, dass ein allosterischer Inhibitor nicht kompetitiv ist. "Allosterisch" bezieht sich auf den Ort der Bindung, wohingegen sich Begriffe wie kompetitive, nicht kompetitive, nicht kompetitive oder gemischte Hemmung darauf beziehen, wie (oder ob) die Bindung des Inhibitors die Bindung mit dem Substrat beeinflusst.
Die Wikipedia-Seite zur Wettbewerbshemmung ist eine vernünftige Quelle für diese Frage.
Ein kompetitiver Inhibitor ist einer, der die Bindung des/der normalen Substrats/e an der aktiven Stelle verhindert. Es ist möglich, dies zu erreichen, indem man entweder buchstäblich durch Bindung im aktiven Zentrum in die Quere kommt oder an anderer Stelle bindet, wodurch eine Konformationsänderung verursacht wird, die die Bindung an das aktive Zentrum verhindert. Beide Fälle werden aufgrund ihres Einflusses auf die Substratbindung als kompetitive Hemmung angesehen.
Es mag technisch korrekt sein zu sagen, dass ein allosterischer Hemmer ein „kompetitiver Hemmer“ sein kann (oder ist), aber in Bezug auf Kommunikation und Aufklärung würde ich zu einem maßvolleren Ansatz raten. Die meisten Schüler begegnen den Begriffen „kompetitiver Inhibitor“ und „nicht-kompetitiver Inhibitor“ im Zusammenhang mit Reaktionen, die eine Michaelis-Menten-Kinetik aufweisen. Ihr geistiges Bild eines solchen Inhibitors wird daher von der Art sein:
Bei der Erörterung allosterischer Inhibitoren würde ich mich daher unten auf das unterschiedliche mentale Modell konzentrieren, in dem Substrat (oder positiver Effektor) und negativer Effektor (die Verwendung dieses unterschiedlichen Begriffs ist absichtlich) entgegengesetzte Auswirkungen auf das Gleichgewicht zwischen angespannten und entspannten Zuständen haben:
Ich würde dann etwas dahingehend sagen, dass, weil die relativen Konzentrationen von Substrat und negativem Effektor die Geschwindigkeit der Reaktion bestimmen, „der negative Effektor indirekt mit dem Substrat konkurriert“.
Zunächst einmal verstehe ich Ihren Standpunkt, dass der vorherige Beitrag zu technisch ist. Bei dieser Gelegenheit wird es keine Gleichungen und keine Diagramme geben.
Bei der reversiblen Enzymhemmung beschäftigen wir uns hauptsächlich mit der Bedeutung von vier Begriffen: kompetitiv, nicht kompetitiv, nicht kompetitiv und gemischt . Wie ich oben sagte, ist die Literatur sehr verwirrend, sodass relativ einfache Konzepte sehr komplex erscheinen, und die Verwirrung ergibt sich oft aus der Bedeutung des Begriffs „nicht wettbewerbsorientiert“.
Das Wichtigste zuerst: Reversible Inhibitoren werden am besten nach ihren Wirkungen auf zwei kinetische Konstanten klassifiziert und nicht nach dem Mechanismus, der zu einem bestimmten Inhibitionsmuster führt. Die beiden kinetischen Konstanten sind k cat und k cat /K m . (Warum also nicht k cat und K m ? Dies wurde in einem früheren Beitrag besprochen , aber die kurze Antwort ist, dass es einfacher ist: K m ist oft eine sehr komplexe kinetische Konstante). Wir können zwei „Grenzfälle“ unterscheiden. (i) Ein kompetitiver Inhibitor bewirkt k cat / K m aber nicht k cat und (ii) ein nicht kompetitiver Inhibitor bewirkt k cat aber nicht k cat/ K m . (iii) Wir können jetzt auch einen dritten Fall unterscheiden, in dem beide kinetischen Konstanten betroffen sind. Nennen wir diese eine nicht-kompetitive Hemmung.
Die Verwirrung in der Literatur entsteht, weil einige Autoritäten die nicht-kompetitive Hemmung, wie oben definiert , gemischte Hemmung nennen , und (um die Dinge wirklich zu vermasseln) sie die nicht-kompetitive Hemmung als einen Sonderfall der gemischten Hemmung betrachten, bei der beide kinetischen Konstanten auf die gleichen geändert werden Ausmaß! Für die Zwecke dieser Antwort gehe ich nicht darauf ein, da ich denke, was Sie mit nicht wettbewerbsfähig meinen, ist wie in (iii) oben definiert. So jedenfalls definiert Cleland , die führende Autorität auf diesem Gebiet, nicht-wettbewerbliche Hemmung. Mit anderen Worten, „gemischte“ Hemmungen sind ab diesem Punkt aus dieser Antwort verbannt.
Wir könnten hier etwas abenteuerlustiger sein und sagen, dass ein kompetitiver Inhibitor nur die Bindung des Substrats an das Enzym bewirkt und dass ein nicht kompetitiver Inhibitor nur den katalytischen Schritt bewirkt. Oder wir könnten sagen, dass ein kompetitiver Inhibitor nur die scheinbare Geschwindigkeitskonstante zweiter Ordnung für die Kombination von Enzym mit Substrat beeinflusst (die die Enzymologen k cat / K m nennen ) und dass ein nicht kompetitiver Inhibitor nur die scheinbare Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung beeinflusst (die der Begriff der Enzymologen k cat ). Aber das wird zu abstrakt. Aber vielleicht können Sie sehen, wohin ich gehe? Es gibt nur zwei Grenzfälle, einen, der die Substratbindung und einen die Katalyse betrifft, sowie eine Kombination aus beiden. Es ist wirklichso einfach ist das.
Nachdem ich das Nomenklatur-Chaos aus dem Weg geräumt habe, werde ich nun versuchen, Ihre Frage zu beantworten: Wenn ein Inhibitor nicht an das aktive Zentrum bindet, können wir daraus schließen, dass es sich um einen nicht kompetitiven Inhibitor handelt?
IMO, die Antwort ist ein klares Nein. Ein allosterischer Inhibitor (einer, der an eine andere Stelle als die aktive Stelle bindet) kann kompetitiv, nicht kompetitiv oder nicht kompetitiv sein.
Wie Bryan Krause es ausdrückte, verhindert ein kompetitiver Inhibitor die Bindung des/der normalen Substrats/e an der aktiven Stelle, aber es besteht keine Notwendigkeit, dass der Inhibitor an die aktive Stelle bindet. Die Bindung des Inhibitors an der allosterischen Stelle kann eine Konformationsänderung bewirken, die beispielsweise die Substratbindung verhindert.
Dasselbe Argument gilt für nicht kompetitive Hemmung. Ein einfacher Mechanismus, der zu einer nicht kompetitiven Hemmung führt, besteht darin, dass der Inhibitor nicht an das „freie“ Enzym binden kann, sondern an den Enzym-Substrat-Komplex bindet. Und natürlich ist eine Bindung an die allosterische Stelle möglicherweise nicht möglich, wenn kein Substrat gebunden ist.
Mauricio Mendes
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David
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