Warum ist bei Penicillin-bindenden Proteinen der Enzym-Peptid-Komplex weniger stabil als der Enzym-β-Lactam-Komplex?
Benutzer30530
Ich versuche das herauszufinden. Ich kann keine Veröffentlichungen finden, die ausführlich auf die Chemie der PBP-Hemmung durch β-Lactam-Antibiotika eingehen.
PBPs vernetzen benachbarte Pentapeptide, um Peptidoglycan zu bilden. Soweit ich weiß, hat dieses Pentapeptid in den meisten Bakterien ein endständiges D-Ala-D-Ala-Dipeptid. Das Enzym entfernt das endständige D-Ala und bildet einen D-Ala-Enzym-Komplex, in dem das Enzym über eine Esterbindung an das D-Ala mit dem Rest des Peptids verbunden ist.
Wenn PBPs jedoch an β-Lactame binden, bilden sie auch einen β-Lactam-Ester-Enzym-Komplex. Dieser Komplex ist jedoch stabiler, sodass das β-Lactam im aktiven Zentrum verbleibt. Wieso den?
Auch gute Veröffentlichungen sind sehr willkommen.
Ich möchte auch fragen, gibt es einen Grund, warum der "β-Lactamoyl-Enzym" -Komplex nicht hydrolysiert werden kann?
Antworten (1)
Eliane B.
Gemäß dem Foyes-Prinzip der medizinischen Chemie besteht der signifikante Unterschied in der Verdrängung des aktiven Zentrums durch den Zyklus neben dem Lactamring, der einen Angriff auf den Ester und die Freisetzung des Arzneimittels aus dem PBP verhindert.
Die Umkehrung der Reaktion zum Beta-Lactam ist angesichts der resultierenden Ringspannung ungünstig.
Ich persönlich würde erwarten, dass der Ester hydrolysierbar ist (Wasser ist viel kleiner), aber nicht sehr schnell, da die aktive Stelle den Komplex etwas vor Wasser abschirmt. Foyes widerspricht dem. ("Wasser ist auch ein unzureichend wirksames Nucleophil und kann den Komplex auch nicht hydrolysieren.")
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