An welche anderen Stellen außer allosterischen Stellen binden nicht-kompetitive Inhibitoren?

Ich lernte kompetitive Hemmung und nicht kompetitive Hemmung.

Mein Lehrer sagte mir, dass wir sagen sollten, dass nicht-kompetitive Inhibitoren irgendwo auf dem Enzym binden, abgesehen von aktiven Stellen.

Ich dachte, "irgendwo auf dem Enzym abgesehen von aktiven Stellen" bezieht sich auf die allosterische Stelle . Denn allosterisch bedeutet Formveränderung und nicht-kompetitive Inhibitoren verändern die Tertiärstruktur von Enzymen. Mein Lehrer sagte jedoch, dass dies falsch sei – nicht kompetitive Inhibitoren binden an allosterische Stellen, aber sie binden auch an einige andere Stellen, solange sie nicht an aktive Stellen binden.

Ich frage mich also, an wen außer allosterischen Stellen sonst nicht kompetitive Bindungen binden können? Oder liegt mein Lehrer falsch?

Ich glaube, dein Lehrer ist mehr als ein bisschen durcheinander. Ein kompetitiver Inhibitor kann beispielsweise an ein allosterisches Zentrum binden (und überhaupt nicht an das aktive Zentrum ): Alles, was erforderlich ist, ist, dass die Bindung des Inhibitors verhindert, dass das Substrat an das aktive Zentrum bindet. Siehe zum Beispiel Teil (e) dieses Diagramms. Meine Gedanken zu solchen Themen sind hier festgehalten , und ich werde sie nicht noch einmal aufwärmen. Aber IH Segel ist ausgezeichnet bei (reversibler) Enz-Hemmung (zitiert in der obigen Referenz).
Dass ein kompetitiver Inhibitor in keiner Weise der Struktur des Substrats ähneln muss, beeindruckt Monod unter anderem
@ user338907 das ist eine Antwort! Sehr gut gemacht.

Antworten (1)

Hier ist ein hilfreicher Auszug aus den Vorlesungsunterlagen für Introduction to Molecular and Cellular Biology an der Columbia University, unterrichtet von Lawrence Chasin und Deborah Mowshowitz (Hervorhebung von mir):

Re: nicht-kompetitive vs. allosterische Hemmung: nicht-kompetitive Inhibitoren binden an eine andere Stelle als die aktive Stelle und machen das Enzym unwirksam. Allosterische Inhibitoren tun dasselbe. Also, wie unterscheiden sie sich? Und auf welche Weise können wir die Michaelis-Menton-Gleichung auf unser Verständnis allosterischer Inhibitoren anwenden? Können wir zum Beispiel quantifizieren, was mit der Anwesenheit eines allosterischen Inhibitors passiert, oder haben wir nur ein qualitatives Verständnis?

Ich stimme zu, dass auf einer einfachen mechanistischen Ebene nicht-kompetitive und allosterische Hemmung gleich erscheinen. Es gibt jedoch einige Unterschiede. Die allosterische Hemmung wirkt im Allgemeinen, indem das Enzym zwischen zwei alternativen Zuständen umgeschaltet wird, einer aktiven Form und einer inaktiven Form. Es funktioniert normalerweise, indem es an eine Stelle in einer spezialisierten Untereinheit eines mutimeren Proteins bindet und somit an mehreren Stellen bindet. Je mehr Inhibitor bindet, desto mehr kann dann binden und umgekehrt mit Substrat. Die Kinetik ist daher kompliziert, kooperativ und nicht von Michaelis Menton und würde den Rahmen dieses Kurses sprengen. Hier ist also nur ein qualitatives Verständnis gefragt. Die allosterische Hemmung ist in die Proteine ​​eingebaut und stellt einen wichtigen physiologischen Prozess dar.Die nicht-kompetitive Hemmung ist eher ein Sammelbegriff für die nicht-physiologische Hemmung, die nicht mit dem Substrat um die Substratbindung an das Enzym konkurriert. Darin wird es aus negativer Sicht definiert (und benannt). Wie in Ihren Texten beschrieben, kann ein nicht-kompetitiver Inhibitor an eine Nicht-Substrat-Stelle auf einem Protein binden und es bis zur Nicht-Funktionalität verzerren, und das Hinzufügen von mehr Substrat wird diese Hemmung nicht lindern. Oder es kann, wie in dem Beispiel, das ich in der Vorlesung verwendet habe, einfach eine katalytische Stelle blockieren, ohne die Substratbindung zu beeinträchtigen, ein Beispiel, das sich stärker von der allosterischen Hemmung unterscheidet.

Beachten Sie außerdem, dass ein allosterischer Inhibitor eine alternative Kinetik in Bezug auf die Substratbindung aufweisen kann, wie in diesem NIH-Leitfaden beschrieben :

Ein allosterischer Inhibitor verringert die Aktivität, indem er an eine allosterische Stelle bindet, die anders als oder zusätzlich zu der aktiven Stelle auf dem Ziel ist. Diese Wechselwirkung ist durch eine Konformationsänderung des Zielenzyms gekennzeichnet, die für die Hemmung erforderlich ist. Diese Konformationsänderungen können die Bildung des üblichen Enzym-Substrat-Komplexes der aktiven Stelle, die Stabilisierung des Übergangszustands oder die Fähigkeit zur Senkung der Aktivierungsenergie der Katalyse beeinträchtigen. Abbildung 1e und Abbildung 2a sind klassische Beispiele allosterischer Hemmung. Als solcher kann ein allosterischer Inhibitor einen kompetitiven, nicht kompetitiven oder nicht kompetitiven Phänotyp in Bezug auf die Substratbindung aufweisen.

(+1) Ich denke, der erste Teil Ihrer Antwort und der letzte Teil verwenden zwei sehr unterschiedliche Definitionen von „nicht wettbewerbsbezogener Hemmung“. Die NIH-Site (der ich zustimme) unterscheidet zwischen kompetitiver, nicht kompetitiver und nicht kompetitiver Hemmung. C und Mowshowitz scheinen sich der nicht wettbewerbsfähigen Hemmung nicht bewusst zu sein und verwenden den Begriff „nicht wettbewerbsfähig“ auf archaische Weise, um alles abzudecken, was nicht wettbewerbsfähig ist. Aber selbst innerhalb der (korrekten) NIH-Definition gibt es ein Problem: Was Cleland und seine Schule als „nicht kompetitiv“ bezeichnen, nennen europäische Kinetiker eher „gemischte Hemmung“.
Ich möchte nicht naiv klingen, aber ich dachte immer, dass das aktive Zentrum eines Enzyms sowohl die Substratbindungsstelle als auch die katalytischen Reste umfasst. Wenn also ein Mittel ein Enzym hemmt, indem es einen katalytischen Rest irreversibel chemisch modifiziert, scheint es sowohl nicht kompetitiv zu sein als auch am aktiven Zentrum zu wirken. Natürlich ist es grobe Dummheit, Schulkindern (und den meisten Studenten) dieses Zeug über Inhibitoren beizubringen, wenn der Schwerpunkt darauf liegen sollte, ihnen beizubringen, was wir über Katalyse und ihre Regulierung wissen. Ich spreche lieber von Giften und Regulatoren.
@David könnte nicht mehr zustimmen. Das Setzen strenger semantischer Grenzen um wissenschaftliche Konzepte führt oft nur zu Verwirrung, wenn Schüler (unvermeidlich) Ausnahmen von den Definitionen finden. Eine archetypische Frage auf dieser Seite scheint zu sein: "Mein Professor hat gesagt, dass X der Fall ist, aber mein Lehrbuch argumentiert mit Y. Was ist wahr?"
@ user338907 Es scheint, dass Sie dies mehr durchdacht haben als ich. In der Tat ist dies ein Konzept, das ich selbst immer ein bisschen verwirrend fand. Mein persönliches Verständnis der allosterischen Regulation war immer, dass allosterische Faktoren dazu neigen, endogen produzierte Regulatoren mit begleitenden Aktivitätsstellen zu sein, während "nicht kompetitive" Regulatoren exogene Faktoren oder Gifte sein können. Obwohl mein Verständnis sicherlich seine Mängel hat
@David Ich denke, die Begriffe "kompetitiv, nicht kompetitiv und nicht kompetitiv" beziehen sich auf reversible Inhibitoren. Aber natürlich kann ein irreversibler Inhibitor zu einem Lineweaver-Burk-Diagramm führen, das „streng“ nicht kompetitiv aussieht (ein Diagramm wie dieses ), weil das irreversible Töten der Enz zu einem LB-Diagramm führen könnte , in dem sowohl die Steigung als auch y- Der Schnittpunkt wird aus den von Ihnen angegebenen Gründen im gleichen Ausmaß geändert (dh keine offensichtliche Änderung der Km). Kinetiker haben (früher) Freude daran, darauf hinzuweisen!
Um zu versuchen, die Verwirrung zwischen nicht kompetitiven/gemischten Inhibitoren herauszukitzeln. ( Alles Folgende bezieht sich auf reversible Hemmung). Analysieren wir die Arten der Hemmung durch die Muster, die auf Lineweaver-Burk-Plots (1/v vs. 1/s) erzeugt werden: (i) Ein kompetitiver Inhibitor beeinflusst die Steigung, aber nicht den y-Achsenabschnitt (keine Auswirkung auf Vmax) (ii) An nicht kompetitiver Inhibitor beeinflusst den y-Achsenabschnitt, aber nicht die Steigung. So weit, ist es gut ...
(iii) Die Europäer bezeichnen die Situation, in der sowohl die Steigung als auch der Achsenabschnitt in unterschiedlichem Maße geändert werden, als „gemischte“ (umkehrbare) Hemmung und den „Sonderfall“, in dem sowohl die Steigung als auch der y-Achsenabschnitt in demselben Maße geändert werden, als „ nicht-kompetitive Hemmung. Die LB-Diagramme schneiden sich auf der x-Achse (siehe zum Beispiel hier ). (iv) Cleland bezieht sich jedoch auf alle Fälle, in denen sowohl der Achsenabschnitt als auch die Steigung geändert werden, als „nicht kompetitive“ Hemmung und den Fall, in dem beide im gleichen Umfang geändert werden, lediglich als Sonderfall.)
An welche anderen Stellen außer allosterischen Stellen binden nicht-kompetitive Inhibitoren?
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