Wurde der primäre Nutzen von Statinen bei der Reduzierung früher Todesfälle nie vollständig in Vergleichsstudien getestet?

Ben Goldacre stellt in seiner anhaltenden Kritik an der Art und Weise, wie die pharmazeutische Industrie und ihre Aufsichtsbehörden weit von den Standards zuverlässiger Beweise ( Bad Pharma ) abweichen, eine erstaunliche Behauptung auf (Seite 193 des Taschenbuchs, Hervorhebung von mir):

Es wurden Studien durchgeführt, in denen Statine mit Placebo verglichen wurden, und diese haben gezeigt, dass sie ziemlich gut Leben retten. Studien haben auch ein Statin mit einem anderen verglichen, aber alle verwenden Cholesterin als Ersatzergebnis. Niemand hat jemals die Statine miteinander verglichen, um zu messen, welche den Tod am besten verhindern. Dies ist eine wirklich erstaunliche Übertreibung, wenn man bedenkt, dass zig Millionen Menschen diese Medikamente genommen haben und das seit vielen, vielen Jahren.

Es gibt zwei Hintergrundinformationen, die den erforderlichen Hintergrund liefern sollten, um zu verstehen, warum dies eine erstaunliche Behauptung ist.

Das erste ist, dass Statine, die entwickelt wurden, um den Cholesterinspiegel zu senken (für eine technischere Beschreibung lesen Sie den Wikipedia-Eintrag ), sehr häufig verschrieben werden und der pharmazeutischen Industrie eine Menge Geld einbringen. Es wurde sogar vorgeschlagen, dass sie bei gesunden Bevölkerungsgruppen weit verbreitet sein sollten (siehe BBC-Nachrichten für Hintergrund und Diskussion). Sie waren die größte Einzelkostenkategorie verschriebener Medikamente im NHS ( BBC-Story 2007 ). Der weltweite Gesamtumsatz wird auf über 35 Milliarden US-Dollar geschätzt.

Zweitens sind Proxy- oder Ersatzergebnisse kein zuverlässiges Maß für die Wirksamkeit eines Arzneimittels. Surrogatergebnisse sind in der Regel leicht oder schnell messbar (im Fall von Statinen der Cholesterinspiegel). Sie werden verwendet, um die Ergebnisse von Medikamentenstudien zu beurteilen, da die endgültigen Ziele (das primäre Ergebnis) oft schwieriger zu messen sind und länger dauern (für Statine, kardiovaskuläre Ereignisse und Tod). Das Problem ist, dass Ersatzergebnisse oft irreführend sind. Zum Beispiel wurde lange angenommen, dass Medikamente, die Herzrhythmusstörungen reduzieren, gut für Menschen sind, die einen Herzinfarkt überstanden haben, da sie häufig einen unregelmäßigen Rhythmus haben. Aber das hat sich in der berühmten CAST-Studie als falsch herausgestellt ( Wikipedia , Übersichtsartikel): Es stellte sich heraus, dass Medikamente, die den unregelmäßigen Rhythmus reduzieren (der Proxy), signifikant mehr Herzinfarkt-Todesfälle verursachen (das primäre Ergebnis, das die Medikamente verhindern sollten).

Obwohl ich Ben Goldacre normalerweise nur als Experten vertrauen würde, ist diese Behauptung so gewagt, dass sie eine separate skeptische Analyse verdient. Er behauptet, es habe nie richtige Studien mit einer der größten Medikamentenklassen gegeben, die messen, was sie erreichen sollen.

Gab es also noch nie eine Studie, in der Statine anhand des primären Endpunkts von weniger Todesfällen durch kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurden?

Hervorragendes Beispiel für die Befragung eines Skeptikers. Obwohl ich den Vorbehalt erwähnen muss, dass ich mir nicht sicher bin, welche Antwort Sie für ausreichend halten würden. Eine erschöpfende Überprüfung von Pubmed-Artikeln, in denen Statine erwähnt werden? Oh mein …
@KonradRudolph Fairer Punkt. Aber bei dieser Behauptung bin ich vielleicht bereit, eine unabhängige Bestätigung von anderen Experten zu akzeptieren. Eine vollständige Metaanalyse der Studien wäre schön, aber ich vermute, dass es keine gibt. Wir können aber träumen!
Ich finde es eine plausible Behauptung. In klinischen Studien versuchen wir, proximale Biomarker zu finden, die die interessierenden Gesundheitsergebnisse vorhersagen und es uns ermöglichen, eine Studie mit angemessenem Zeit- und Kostenaufwand durchzuführen. Da ein hoher Cholesterinspiegel Menschen nicht vorhersagbar in kurzer Zeit tötet, würde jede Studie lange dauern, länger als die Karrieren vieler akademischer Forscher. Und die Variabilität der Todesursachen, die Sie in einer jahrzehntelangen Studie sehen, würde bedeuten, dass Sie eine riesige Stichprobengröße benötigen würden.
Cholesterin zu senken, das Risiko eines Herzinfarkts zu reduzieren, ist gut erforscht und gut dokumentiert. Ich glaube nicht, dass die Aufrechterhaltung eines regelmäßigen Wärmerhythmus jemals eine ähnliche Beweislage hatte, was ihren Vergleich etwas irreführend macht.
@Ryathal Der CAST-Prozess ist nicht das einzige Beispiel, bei dem die Proxy-Maßnahme irreführend ist. Aber ich denke, es ist ein faires Beispiel angesichts des damaligen Wissens. Die ALLHAT -Ergebnisse für Doxazosin (absolut gut bei der Senkung des Blutdrucks, aber viel mehr Herzinfarkte) wären ein weiteres, bei dem der Proxy ernsthaft irreführend ist.
@Ryathal Und die Schlüsselfrage ist nicht, ob * Cholesterin * mit kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung gebracht wird, sondern ob verschiedene Statine andere Wirkungen haben, die ihr Risikoprofil verändern könnten. Um zu wissen, welches das Beste ist, müssen wir diese anderen Informationen haben.
Es ist nichts falsch daran, etwas in einem Bestseller zu hinterfragen. Obwohl Ben Goldacre ein (vermutlich) voll anerkannter, zugelassener, praktizierender Arzt ist, stellte er diese Behauptung in einem nicht spezialisierten Buch auf und offenbar nicht als Ergebnis einer Forschung, die einer Begutachtung durch Fachkollegen folgte. Auf der anderen Seite bin ich ähnlicher Meinung wie @KonradRudolph, weil es unwahrscheinlich erscheint, dass Sie etwas finden werden, das Goldacre endgültig das Gegenteil beweist. Auch wenn er damit tatsächlich sehr falsch liegen kann! Ich bin zugegebenermaßen ziemlich zynisch gegenüber Leuten, die populäre Sachbücher schreiben.

Antworten (1)

Es gab keine Vergleiche zwischen Statin und Statin, aber es gab einen Vergleich verschiedener Dosierungen desselben Statins. 10.001 Patienten wurden entweder einer Behandlung mit 10 mg Atorvastatin oder 80 mg Atorvastatin zugewiesen. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines ersten schweren kardiovaskulären Ereignisses, definiert als Tod durch KHK, nicht tödlicher, nicht durch das Verfahren bedingter Myokardinfarkt, Wiederbelebung nach Herzstillstand oder tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall. Die Ergebnisse zeigten, dass 80 mg überlegen waren. [1]

Ein primäres Ereignis trat bei 434 Patienten (8,7 Prozent) auf, die 80 mg Atorvastatin erhielten, verglichen mit 548 Patienten (10,9 Prozent), die 10 mg Atorvastatin erhielten, was einer absoluten Verringerung der Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse um 2,2 Prozent und 22 Prozent entspricht relative Reduktion des Risikos (Hazard Ratio 0,78; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,69 bis 0,89; p < 0,001).

und das Fazit:

Eine intensive lipidsenkende Therapie mit 80 mg Atorvastatin pro Tag bei Patienten mit stabiler KHK bietet einen signifikanten klinischen Nutzen, der über den einer Behandlung mit 10 mg Atorvastatin pro Tag hinausgeht. Dies trat mit einer größeren Inzidenz erhöhter Aminotransferase-Spiegel auf.

Dies zeigt ceteris paribus, dass in Bezug auf LDL-c niedriger besser ist.

Ben Goldacre befürchtet, dass bei einem Unterschied von nur 2 % zwischen den verschiedenen Medikamenten eine große Anzahl von Leben aufgrund der Wahl des falschen Statins nicht gerettet werden könnte. [2]

Ein systematisches Review-Studienprotokoll aus dem Jahr 2010 hat sich mit diesen Fragen befasst und bestätigt [3]

Dies liegt daran, dass die meisten randomisierten klinischen Studien nicht verschiedene Statine direkt getestet haben. Darüber hinaus haben fast alle Metaanalysen alle Statine als eine Intervention „in einen Topf geworfen“.

Und sie sagen auch

Kombination aus direkter und indirekter Evidenz: Methodische Fortschritte bei statistischen Syntheseansätzen, sogenannte gemischte Behandlungsvergleiche (auch bekannt als Netzwerk-Metaanalysen), erleichtern die Kombination von direkter und indirekter Evidenz, indem sowohl direkte (wenn Statine innerhalb einer Studie) und indirekte Vergleiche (wenn Statine zwischen Studien mit einer gemeinsamen Vergleichsbehandlung verglichen werden, die oft Placebo ist).

Sie behaupten also, dass statistische Methoden Kopf-an-Kopf-Vergleiche unnötig machen.

Die Antwort auf die Frage ist, dass es bisher keine direkten Vergleichsstudien mit kardiovaskulären Endpunkten gegeben hat.

[1] LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK, . Intensive Lipidsenkung mit Atorvastatin bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung. N. Engl. J.Med. April 2005;352(14):1425-35. doi: 10.1056/NEJMoa050461. PubMed-PMID: 15755765.

[2] http://www.forbes.com/sites/johnlamattina/2013/03/01/do-we-really-need-head-to-head-comparison-trials-with-statins-to-improve-cardiac -Gesundheit/

[3] VERGLEICHENDE KLINISCHE WIRKSAMKEIT VON STATINEN: EINE SYSTEMATISCHE ÜBERPRÜFUNG UND GEMISCHTER BEHANDLUNGSVERGLEICH 2010

Zählt ein Vergleich von zwei Dosierungen desselben Medikaments als Vergleich mit anderen Medikamenten? Oder ist da ein Tippfehler?
@Bobson Die Erklärung, warum ein gleicher Medikamentenvergleich verwendet wird, finden Sie in der Antwort. Kein Tippfehler.
Du fängst an zu sagen Actually there has been a statin vs statin comparison, aber schließe ab so far there have not been any head to head trials. Ich habe eine Bearbeitung vorgeschlagen, die es klärt.
@Bobson Ich wollte, dass es ein wenig verwirrend ist, damit der Leser mehr darüber nachdenkt, ob Kopf-an-Kopf-Versuche tatsächlich notwendig sind. Nun ja ...
Wurde der primäre Nutzen von Statinen bei der Reduzierung früher Todesfälle nie vollständig in Vergleichsstudien getestet?
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