Hilft Mifepriston (RU-486 / Korlym®) bei der Heilung von Depressionen? [geschlossen]

Hilft Mifepriston (RU-486) ​​bei der Heilung von Depressionen?

Die Verwendung des Wortes „Hilfe“ erleichtert eine Antwort:
Ja.
In dem Sinne, dass es ein wertvolles Werkzeug sein könnte , um einige Arten von Depressionen zu behandeln,
und dass es bereits ein wertvolles Werkzeug bei der Untersuchung von Depressionen ist.

Klinische Studien sind immer noch nicht genug in Anzahl und Strenge, aber sie beginnen zu kommen.

Dies ist derzeit ein sehr heißes Feld, wie die Veröffentlichungsdaten belegen. Bei Tieren:

Dalm S, Karssen AM, Meijer OC, Belanoff JK, de Kloet ER: „Resetting the Stress System with a Mifepristone Challenge“, Cell Mol Neurobiol. 1. September 2018. doi: 10.1007/s10571-018-0614-5.

Psychotische Depression ist durch erhöhtes zirkulierendes Cortisol gekennzeichnet, und für eine signifikante Besserung sind hohe Tagesdosen des Glucocorticoid/Progesteron-Antagonisten Mifepriston für 1 Woche erforderlich. Unter Verwendung eines Nagetiermodells stellen wir fest, dass solch hohe Dosen von Mifepriston benötigt werden, weil der Antagonist schnell abgebaut wird und die Blut-Hirn-Schranke schlecht durchdringt, aber den Eintritt von Cortisol zu erleichtern scheint.Wir berichten auch, dass bei männlichen C57BL/6J-Mäusen nach einer 7-tägigen Behandlung mit einer hohen Dosis Mifepriston die basalen Kortikosteronspiegel im Blut ähnlich denen der Vehikelkontrollen waren. Dies ist überraschend, da Corticosteron nach der ersten Mifepriston-Provokation etwa 16 h lang erhöht blieb und dann nach 24 h auf die Vehikelkontrollwerte abfiel. Zu diesem Zeitpunkt waren die stressinduzierten Kortikosteronspiegel der 1xMIF-Gruppe siebenmal höher als die der 7xMIF-Gruppe, wobei die letztere Reaktion zweimal niedriger war als die der Kontrollgruppe. Die 1xMIF-Mäuse zeigten während der Erkundung des kreisförmigen Lochbretts Verhaltenshyperaktivität, während die 7xMIF-Mäuse eher serielle Suchmuster verwendeten. Um diesen schnellen Reset der Corticosteron-Sekretion bei wiederholter Mifepriston-Gabe zu erklären, schlagen wir Folgendes vor: (i) Ein Rebound-Glucocorticoid-Feedback nach Beendigung der Mifepriston-Behandlung. (ii) Glucocorticoid-Agonismus bei der Transrepression und Rekrutierung zellspezifischer Coregulator-Cocktails. (iii) Eine wichtigere Rolle der MR-Funktion des Gehirns bei der Kontrolle der Stressschaltkreisaktivität. Eine Übersichtstabelle der neuroendokrinen MIF-Wirkungen wird bereitgestellt. Die Daten sind für das Verständnis der mechanistischen Untermauerung des Stresssystem-Resets als Behandlungsstrategie für stressbedingte Erkrankungen von Interesse.

Roat-Shumway S, Wroolie TE, Watson K, Schatzberg AF, Rasgon NL: „Kognitive Wirkungen von Mifepriston bei übergewichtigen, euthymischen Erwachsenen mit depressiven Störungen“, J Affect Disord. 15. Okt. 2018;239:242-246. doi: 10.1016/j.jad.2018.07.014.

Hintergrund: Frühere Studien haben gezeigt, dass Personen mit Stimmungsstörungen eine höhere Prävalenz sowohl von Hyperkortisolämie als auch von Insulinresistenz aufweisen. Es wird postuliert, dass die Insulinresistenz zu den kognitiven Defiziten beiträgt, die bei Personen mit Depressionen beobachtet werden. Die mechanistische Beziehung zwischen Cortisol und Insulin innerhalb des Zentralnervensystems muss jedoch noch weiter aufgeklärt werden. Diese Studie zielte darauf ab, die Wirkungen des Antiglukokortikoids Mifepriston auf die Stoffwechselfunktion und die kognitive Leistungsfähigkeit bei Personen zu bewerten, die wegen depressiver Störungen behandelt wurden und zu Studienbeginn euthymisch waren.
Methoden:Den Teilnehmern wurde 28 Tage lang eine Dosis von 600 mg Mifepriston pro Tag verabreicht. Orale Glukosetoleranztests (OGTTs) und kognitive Beurteilungen zur Messung des verbalen Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen wurden zu Studienbeginn und nach 28 Behandlungstagen durchgeführt.
Ergebnisse: Verbesserungen der Aufmerksamkeit und des verbalen Lernens waren mit einer Reduktion der Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) als Reaktion auf die Behandlung mit Mifepriston verbunden.
Einschränkungen: Zu den Einschränkungen gehören das Open-Label-Design dieser Studie und eine kleine Stichprobengröße.
Schlussfolgerungen:
Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine Verbesserung des Nüchtern-Plasmaglukosespiegels nach Verabreichung von Mifepriston mit einer Verbesserung der frühen Eingabe verbaler Informationen verbunden ist. Weitere Studien sind erforderlich, um die Anwendung von Mifepriston oder anderen Antiglukokortikoiden bei der Behandlung von Stimmungsstörungen, die durch Stoffwechselstörungen gekennzeichnet sind, besser beurteilen zu können.

Lamontagne SJ, Melendez SI, Olmstead MC: "Untersuchung von Dopamin- und Glukokortikoidsystemen als zugrunde liegende Mechanismen der Anhedonie", Psychopharmacology (Berl). 22. August 2018 . doi: 10.1007/s00213-018-5007-4.

Begründung: Anhedonie, ein Defizit in der Belohnungsverarbeitung, ist ein Endophänotyp mehrerer neuropsychiatrischer Erkrankungen. Trotz ihrer Prävalenz und schwächenden Wirkungen fehlen Behandlungen für Anhedonie, hauptsächlich weil die zugrunde liegenden Mechanismen kaum verstanden werden. Dopamin (DA) wurde durch seine Rolle beim belohnungsbezogenen Lernen mit Anhedonie in Verbindung gebracht; Glukokortikoidsysteme können auch daran beteiligt sein, dass der Anhedonie oft chronischer Stress vorausgeht.
Ziel: Diese Studie untersuchte DA- und Glukokortikoidsysteme bei Anhedonie unter Verwendung einer Rattenversion der probabilistischen Belohnungsaufgabe (PRT).
Methoden:Erwachsene männliche Wistar-Ratten wurden auf dem PRT trainiert und dann wie folgt getestet: (1) Aktivierung oder Hemmung der DA-Aktivität, induziert durch Injektionen von Amphetamin (AMPH) oder Pramipexol (PRAMI), (2) chronischer leichter Stress (CMS) oder (3) Aktivierung des Glukokortikoidsystems (Dexamethason (DEX)) oder Hemmung (Mifepriston (MIFE)).
Ergebnisse: AMPH erhöhte und PRAMI verringerte Reaktionsverzerrung, was auf eine verbesserte bzw. verringerte Belohnungsreaktion mit DA-Agonismus bzw. -Antagonismus hinweist. CMS verringerte die Reaktionsverzerrung, jedoch nur in einer Subpopulation von Ratten. DEX verringerte auch die Antwortverzerrung, was darauf hindeutet, dass Glukokortikoidprozesse zur Anhedonie beitragen, obwohl die Glukokortikoidhemmung (MIFE) keine Wirkung hatte. Keine der Manipulationen veränderte die Fähigkeit, belohnungsgekoppelte Stimuli zu erkennen und darauf zu reagieren.
Schlussfolgerungen:Diese Ergebnisse bestätigen eine Rolle von DA bei Anhedonie und erläutern den Beitrag des Glucocorticoidsystems zu dieser Wirkung. Darüber hinaus kann chronischer Stress die normale DA-Funktion beeinträchtigen, was bei einigen Tieren zu einer Beeinträchtigung des belohnungsbezogenen Lernens führt. Diese Ergebnisse können die zukünftige Behandlung von Anhedonie durch die Ausrichtung auf DA- und Glukokortikoidsysteme sowie eine mögliche Wechselwirkung zwischen den beiden lenken.

Zhang YP, Wang HY, Zhang C, Liu BP, Peng ZL, Li YY, Liu FM, Song C: „Mifepriston dämpft depressionsähnliche Veränderungen, die durch chronische zentrale Verabreichung von Interleukin-1β bei Ratten induziert werden“, Behav Brain Res. 16. Juli 2018;347:436-445. doi: 10.1016/j.bbr.2018.03.033.

Erhöhte proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL)-1β können eine wichtige Rolle bei der Ätiologie von Depressionen spielen, da sie die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse dazu veranlassen, Glucocorticoide (GC) freizusetzen und eine Dysfunktion der Serotonin- und Noradrenalin-Neurotransmission zu induzieren. Ein anhaltender Anstieg der GC kann Mikroglia aktivieren, um eine Neuroinflammation zu induzieren, und Astrozyten unterdrücken, um Neurotrophine zu produzieren, die zu neuronaler Apoptose führen. Hier testeten wir die Hypothese, dass der Glucocorticoidrezeptor (GR)-Antagonist Mifepriston (RU486) das IL-1β-induzierte depressionsähnliche Verhalten abschwächen kann, indem er die Neuroinflammation und die Neurotrophinfunktionen von Mikroglia und Astrozyten reguliert. Ratten erhielten 14 Tage lang intrazerebroventrikuläre Injektionen von IL-1β (10 ng) und/oder subkutane Injektionen von RU486. Dann tierische depressionsähnliche Verhaltensweisen, Serumkortikosteronkonzentration, die Spiegel proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-6), mRNA und Proteinexpression von CD11b, GFAP und Neurotrophinen (pro-BDNF, BDNF, GDNF und deren Rezeptoren TrkB, p75, GFRα-1 u GFRα-2) in der Amygdala untersucht. Im Vergleich zu den Kontrollen wurden bei den Ratten, denen verabreicht wurde, ein signifikant verringerter Aufzuchtscore und eine erhöhte Stuhlentleerung im offenen Feldtest, eine Verringerung des Verhältnisses der offenen/geschlossenen Zeit im erhöhten Plus-Labyrinth und eine Verringerung der Saccharosepräferenz festgestellt, während ein erhöhter Corticosteronspiegel im Serum gefunden wurde IL-1β. Die Verabreichung von IL-1β verringerte auch die Expression von GFAP, BDNF, GDNF und seinem Rezeptor GFR-α1, erhöhte jedoch die Konzentrationen von CD11b, pro-BDNF, p75 und proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-6). Die RU486-Behandlung schwächte diese durch IL-1β induzierten Veränderungen deutlich ab, mit Ausnahme der Expressionen von GFR-α1. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass RU486 depressionsähnliche Veränderungen verbessern kann, indem es Mikroglia und Entzündungen unterdrückt und die Astrozyten dazu anregt, die Neurotrophinfunktion wiederherzustellen.

Aber auch beim Menschen:

Block TS, Kushner H, Kalin N, Nelson C, Belanoff J, Schatzberg A: "Kombinierte Analyse von Mifepriston bei psychotischer Depression: Plasmaspiegel im Zusammenhang mit klinischem Ansprechen", Biol Psychiatry. 1. Juli 2018;84(1):46-54. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.01.008.

Hintergrund: Patienten mit psychotischer Depression weisen erhöhte Cortisolspiegel auf. Die kompetitive Antagonisierung von Cortisol am Glukokortikoidrezeptor mit Mifepriston zeigte in frühen Studien an Patienten mit psychotischer Depression einen therapeutischen Nutzen. Wir präsentieren eine kombinierte Analyse aller kontrollierten Phase-2- und -3-Studien, um antipsychotische Unterschiede zwischen der Behandlung mit Mifepriston oder Placebo zu berichten und die relativen Beiträge zum Ansprechen des Erreichens eines a priori definierten, hohen Mifepriston-Plasmaspiegels und Marker für Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonismus zu bewerten ( Erhöhungen des Adrenocorticotropin-Hormons und des Cortisols) während der Behandlung.
Methoden:Daten aus fünf ähnlich konzipierten doppelblinden Phase-2- oder -3-Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer 7-tägigen Behandlung mit Mifepriston bei psychotischen Symptomen einer psychotischen Depression wurden für die Analyse gepoolt (Mifepriston n = 833; Placebo n = 627). Klinische Bewertungen wurden zu Studienbeginn und an den Tagen 7, 14, 28, 42 und 56 durchgeführt. Proben von Mifepriston, Adrenocorticotropin-Hormon und Cortisol wurden zu Studienbeginn und an Tag 7 entnommen.
Ergebnisse:Die kombinierten Ergebnisse zeigten eine bedeutende Wirksamkeit (p < 0,004) für Mifepriston bei der Verringerung psychotischer Symptome mit großen Sicherheitsmargen. Patienten in der a priori definierten Gruppe mit hohem Mifepriston-Plasmaspiegel (≥ 1637 ng/ml) zeigten einen signifikanteren Behandlungseffekt gegenüber Placebo (p = 0,0004). In den Gruppen mit hohem bzw. niedrigem Mifepriston-Plasmaspiegel wurde eine Anzahl von 7 bzw. 48 zur Behandlung benötigter Patienten beobachtet. Die Nebenwirkungen waren bei den mit Mifepriston und Placebo behandelten Patienten ähnlich.
Schlussfolgerungen: Ein hoher Mifepriston-Plasmaspiegel hatte die stärkste Assoziation mit dem Ansprechen, gefolgt von Veränderungen des Adrenocorticotropin-Hormons und des Cortisols. Therapeutische Plasmaspiegel von Mifepriston wurden am wahrscheinlichsten mit der Dosis von 1200 mg/Tag erreicht.

Es ist wichtig, hier zu erkennen, dass die von Ihnen verlinkte Studie nicht behauptet, dass Mifepriston bei der Behandlung von Depressionen wirksam ist. Es liefert einige Hinweise für die Behandlung von Psychosen bei psychotischen Depressionen, einer ganz besonderen Art von Depression , die unter anderem mit einem hohen Cortisolspiegel einhergeht .

Mifepriston ist ein Glucocorticoid-Rezeptorantagonist, der für die Anwendung beim Cushing-Syndrom und in Kombination mit Misoprostol für den vorzeitigen medizinischen Schwangerschaftsabbruch zugelassen ist . Wie bei jedem anderen Schwangerschaftsmedikament der Kategorie X enthält die Information des verschreibenden Arztes einen umrahmten Warnhinweis, dass eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden muss, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Beim Cushing-Syndrom , einem Zustand mit übermäßigem Cortisol, scheint eine kurze Gabe von Mifepriston als Reaktion auf Krisen wirksam zu sein , insbesondere bei Cortisol-induzierter Psychose.

Was die psychotische Depression betrifft, gab es eine Reihe von Studien, die sich mit Glucocorticoid-Antagonisten zur Behandlung von Psychosen bei psychotischer Depression befassten, da die Pathophysiologie hohe Cortisolspiegel beinhaltet. Viele sind in dieser Cochrane-Metaanalyse von 2016 enthalten , die zu dem Schluss kam, dass weitere Studien durchgeführt werden sollten. Insbesondere bei Mifepriston kam es zu einer Verbesserung der psychotischen Symptome, aber nicht der depressiven Symptome. Eine neuere (2018) gepoolte Analyse von Studien, die einen kurzen (7-tägigen) Kurs verwendeten, zeigt eine dosisabhängige Verbesserung der psychotischen Symptome mit einer besseren Sicherheitsspanne. Diese Strategie (kurzer Kurs, höhere Spitzenplasmaspiegel, bessere Sicherheitsmarge) steht im Einklang mit der Physiologie und Pathophysiologie von Glukokortikoiden.

Diese Studien sind nicht perfekt und die Ergebnisse sind nicht überwältigend, aber es scheint eine nützliche zusätzliche therapeutische Strategie für ein ganz bestimmtes Problem zu sein. Dass dieser spezielle Glucocorticoid-Antagonist auch als Teil einer Wirkstoffkombination zum medikamentösen (also nicht chirurgischen) Schwangerschaftsabbruch eingesetzt wird, ist hier nicht wirklich relevant. Viele Medikamente (insbesondere viele psychiatrische oder neurologische Medikamente) sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Neben allen heilsamen Auswirkungen auf die psychische Gesundheit kann Mifepriston auch zu Abtreibungen führen. Laut dem Bericht von 2008 der APA Task Force on Mental Health and Abortion:

„Die besten veröffentlichten wissenschaftlichen Beweise deuten darauf hin, dass bei erwachsenen Frauen mit einer ungeplanten Schwangerschaft das relative Risiko für psychische Gesundheitsprobleme nicht größer ist, wenn sie eine einzelne freiwillige Abtreibung im ersten Trimester haben oder diese Schwangerschaft austragen“, sagte Brenda Major, PhD, Vorsitzende der Taskforce. "Die Beweise für die relativen Risiken für die psychische Gesundheit im Zusammenhang mit mehreren Abtreibungen sind unsicherer."

http://www.apa.org/news/press/releases/2008/08/single-abortion.aspx

Mir erscheint es gefährlich, Medikamente zur Behandlung von Depressionen anzuwenden, die unter bestimmten Bedingungen auch Depressionen verursachen können.