Sind zwei Drittel der Krebsmutationen zufällig und unvermeidbar?

Das aktuelle Forschungspapier Stammzellteilungen, somatische Mutationen, Krebsätiologie und Krebsprävention Wissenschaft 24. März 2017: Vol. 355, Ausgabe 6331, S. 1330-1334 sagt:

Es ist heute allgemein anerkannt, dass Krebs das Ergebnis der allmählichen Anhäufung von Treibergenmutationen ist, die die Zellproliferation sukzessive erhöhen (1–3). Aber was verursacht diese Mutationen? Die Rolle von Umweltfaktoren (E) bei der Krebsentstehung ist seit langem aus epidemiologischen Studien ersichtlich, und dies hat grundlegende Auswirkungen auf die Primärprävention. Die Rolle der Vererbung (H) wurde sowohl durch Zwillingsstudien (4) als auch durch die Identifizierung der Gene, die für Krebsprädispositionssyndrome verantwortlich sind (3, 5), schlüssig nachgewiesen. Wir haben kürzlich die Hypothese aufgestellt, dass eine dritte Quelle – Mutationen aufgrund zufälliger Fehler, die während der normalen DNA-Replikation (Beleg) gemacht werden – erklären kann, warum Krebs in einigen Geweben viel häufiger auftritt als in anderen (6).

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Diese Hypothese hat viele wissenschaftliche und öffentliche Debatten und Verwirrung ausgelöst, teilweise weil sich unsere Analyse darauf beschränkte, das relative Krebsrisiko zwischen Geweben zu erklären, anstatt den Beitrag jeder der drei potenziellen Mutationsquellen (E, H und R) dazu jeder einzelne Krebstyp oder Krebsfall. Die Bestimmung der Beiträge von E, H und R zu einem Krebstyp oder Krebsfall ist eine Herausforderung. Bei einigen Patienten könnte der Beitrag von H- oder R-Faktoren hoch genug sein, um alle Mutationen zu verursachen, die für den Krebs dieses Patienten erforderlich sind, während bei anderen einige der Mutationen auf H, einige auf R und der Rest auf E zurückzuführen sein könnten. Hier führen wir eine kritische Bewertung der Hypothese durch, dass R-Mutationen eine wichtige Rolle bei Krebs spielen. Unsere Bewertung basiert auf der Erwartung, dass die Anzahl der endogenen Mutationen (R), die aus Stammzellteilungen in einem Gewebe resultieren, im Gegensatz zu denen, die durch Umweltbelastungen verursacht werden, in einem bestimmten Alter über die menschliche Bevölkerung ähnlich verteilt wäre. Obwohl die Anzahl der Stammzellteilungen mit der genetischen Konstitution variieren kann (z. B. können größere Individuen mehr Stammzellen haben), sind diese Teilungen in die Entwicklungsmuster unserer Spezies einprogrammiert. Im Gegensatz dazu unterscheiden sich schädliche Umwelt- und Erbfaktoren, von denen jeder direkt die Mutationsrate oder die Anzahl der Stammzellteilungen erhöhen kann, stark zwischen Individuen und Populationen. Obwohl die Anzahl der Stammzellteilungen mit der genetischen Konstitution variieren kann (z. B. können größere Individuen mehr Stammzellen haben), sind diese Teilungen in die Entwicklungsmuster unserer Spezies einprogrammiert. Im Gegensatz dazu unterscheiden sich schädliche Umwelt- und Erbfaktoren, von denen jeder direkt die Mutationsrate oder die Anzahl der Stammzellteilungen erhöhen kann, stark zwischen Individuen und Populationen. Obwohl die Anzahl der Stammzellteilungen mit der genetischen Konstitution variieren kann (z. B. können größere Individuen mehr Stammzellen haben), sind diese Teilungen in die Entwicklungsmuster unserer Spezies einprogrammiert. Im Gegensatz dazu unterscheiden sich schädliche Umwelt- und Erbfaktoren, von denen jeder direkt die Mutationsrate oder die Anzahl der Stammzellteilungen erhöhen kann, stark zwischen Individuen und Populationen.

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Der mediane Anteil der auf E zurückzuführenden Driver-Genmutationen betrug bei allen Krebsarten 23 %. Die Schätzung schwankte erheblich: Sie lag bei mehr als 60 % bei Krebsarten wie Lungen-, Speiseröhren- und Hautkrebs und 15 % oder weniger bei Krebsarten wie Prostata-, Gehirn- und Brustkrebs. Wenn diese Daten für die Inzidenz jeder dieser 32 Krebsarten in der Bevölkerung normalisiert werden, berechnen wir, dass 29 % der Mutationen bei Krebserkrankungen im Vereinigten Königreich auf E, 5 % der Mutationen auf H zurückzuführen waren, und 66 % waren auf R. Cancer Research UK zurückzuführen. Schätzungen zufolge sind 42 % dieser Krebsfälle vermeidbar. Angesichts der mathematischen Beziehung zwischen Krebsätiologie und Krebsvermeidbarkeit (siehe ergänzende Materialien), der Anteil der durch Umweltfaktoren verursachten Mutationen ist immer geringer als der Anteil der durch Vermeidung dieser Faktoren vermeidbaren Krebserkrankungen. Daher ist unsere Schätzung, dass maximal 29 % der Mutationen in diesen Krebsarten auf E zurückzuführen sind, kompatibel mit der Schätzung, dass 42 % dieser Krebsarten durch Vermeidung bekannter Risikofaktoren vermeidbar sind.

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Ein Krebs, bei dem 50 % der Mutationen auf R zurückzuführen sind, kann immer noch vermeidbar sein. Der Grund dafür ist, dass es im Allgemeinen mehr als einer Mutation bedarf, um die Krankheit zu entwickeln. Ein Krebs, der zwei Mutationen erforderte, ist immer noch vermeidbar, wenn eine der Mutationen auf R und die andere auf einen vermeidbaren Umweltfaktor zurückzuführen ist.

Unsere Ergebnisse stimmen vollständig mit den epidemiologischen Erkenntnissen über den Anteil der Krebserkrankungen in Industrieländern überein, die potenziell durch Verbesserungen der Umwelt und des Lebensstils vermeidbar sind. Cancer Research UK schätzt, dass 42 % der Krebsfälle vermeidbar sind

Zusammenfassend finden sie im Vereinigten Königreich also:

Umweltbedingte Mutationen (E): 29 %

Mutationen aufgrund von Vererbung (H): 5 %

Mutationen aufgrund normaler DNA-Replikation (Beleg): 66 %

Nach der Empfängnis sind also nur 29 % der krebsverursachenden Mutationen vermeidbar, aber wenn man bedenkt, dass mehr als eine Mutation erforderlich sein kann, um einen bestimmten Krebs auszulösen, finden die Autoren, dass 42 % der Krebsfälle vermeidbar sind.