Gute Frage! Ich werde direkt mit dem Prozess beginnen, durch den Methamphetamin Neuronen schädigt, indem ich so viele Details wie bekannt einfüge und bei Bedarf entsprechende Zitate hinzufüge.
Es ist bekannt, dass Methamphetamin (METH) über eine Erhöhung der Dopaminkonzentration im Gehirn wirkt 1 . Wenn ein Überschuss an Dopamin produziert wird, verursacht es oxidative Schäden an den Axonenden 2 . Dies liegt daran, dass die direkte Oxidation von Dopamin, die zur Bildung von Chinon führt 3 , der eisenkatalysierte Dopaminstoffwechsel über die Fenton-Reaktion 4 und der Metabolismus von Dopamin durch Monoaminoxidase-A 5 zur Produktion von Superoxid und Wasserstoffperoxid beitragen.
Es ist bekannt, dass Methamphetamin die Konzentration von Glutamat erhöht. Dies geschieht (angeblich) als: hohe Konzentration von Methamphetamin D 1 -vermittelte striatonigrale GABAerge Übertragung, die wiederum GABA-A-Rezeptoren in der Substantia nigra pars reticulata (SNr) aktiviert, was zu einer Erhöhung der GABAergen nigro-thalamischen Aktivität führt, was die kortikostriatale Glutamatfreisetzung erhöht 6 (da ich nicht alle diese Begriffe in einer einzigen Antwort erklären kann). Nun aktiviert überschüssiges Glutamat die Glutamat-aktivierten NMDA- und AMPA-Rezeptoren, was wiederum die Aktivität der Stickoxid-Synthase 7 erhöht. Die Aktivierung der Stickoxid-Synthase erzeugt reaktive Stickstoffspezies, die einen oxidativen Stress erzeugen 8 .
Oxidativer Stress wird durch die Erschöpfung antioxidativer Enzyme aufgrund von Methamphetamin selbst weiter verstärkt 9 . Nun muss sich der oxidative Stress irgendwie manifestieren. Dies geschieht durch Lipidperoxidation und Proteincarbonylbildung 10 sowie durch spezifische Nitrierung und Nitrosylierung von Proteinen, die für die Monoaminsynthese und -freisetzung wichtig sind, einschließlich VMAT-2 und Tyrosin- und Tryptophanhydroxylase 7 , 11 , 12. Die oxidative Modifikation dieser Proteine schränkt ihre Aktivität ein und trägt zu ihrem Abbau bei und spielt somit eine wichtige Rolle bei der Neurotoxizität. Untersuchungen belegen den signifikanten Beitrag von oxidativem Stress zur Neurotoxizität von substituierten Amphetaminen. Behandlungen mit Antioxidantien haben sich auch als neuroprotektiv gegen die durch Methamphetamin oder Methylendioxymethamphetamin verursachten Schäden erwiesen 13 , 14 , 15 .
PS: Oxidative Schäden sind nicht der einzige Weg, durch den Methamphetamin Neurotoxizität verursacht. Andere mögliche Wege sind ein veränderter Stoffwechsel 16 , eine Schädigung der Mitochondrien 17 , eine Schädigung peripherer Organe 18 aufgrund einer oxidativen Modifikation von hepatozellulären mitochondrialen Proteinen 19 , eine Aktivierung von Mikroglia in Striatum, Kortex und Hippocampus 20 usw. Cannabinoide sind auch dafür bekannt, entzündliche Prozesse zu unterdrücken und Schäden während einer Methamphetamin-Exposition 21 . Da dies für diese Frage jedoch außerhalb des Geltungsbereichs liegt, werde ich nicht auf ihre Details eingehen.
Verweise:
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Bryan Krause